Koteże, ul. Sokoła 1, 83-200 Starogard Gdański
Tel/Fax: (+48) 58 531 02 59
Tel: (+48) 606 93 82 51

Przegląd popularnych leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego – walsartanu – z powodu wykrycia zanieczyszczenia, N-nitrozodimetyloaminy (NDMA), substancji o prawdopodobnym działaniu rakotwórczym dla człowieka! (Część V)

  • 3 października 2018
  • alert, APCI-UHPLC-MS/MS, API, badania, CEP, certyfikat zgodności, detekcja, EDQM, EMA, FDA, GMP, headspace GC/MS, Hetero Labs Limited, HPLC-UV, import, inspekcja, intermediat, irbesartan, kandesartan, lek, losartan, MAH, metoda, miejsce wytwarzania, N-nitrozodietyloamina, N-nitrozodimetyloamina, nadciśnienie tętnicze, NDEA, NDMA, niezgodność, nitrozoamina, olmesartan, OMCL, oznaczanie ilościowe, pacjent, posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, proces, produkt leczniczy, produkt pośredni, przegląd, rak, ryzyko, sartany, specyficzna struktura pierścieniowa, stwierdzenie, substancja czynna, substancja o prawdopodobnym działaniu rakotwórczym dla człowieka, tetrazol, tworzenie się, walsartan, wycofanie, wykrywanie, wytwarzanie, wytwórca, zanieczyszczenie, zawieszenie, Zhejiang Huahai Pharmaceuticals,

ASE Pharma Solutions

EMA

 

Europejska Agencja Leków (EMA) rozszerza przegląd zanieczyszczeń w walsartanie w następstwie wykrycia bardzo niskich poziomów N-nitrozodietyloaminy (NDEA) w innej substancji czynnej, losartanie, wytwarzanym przez Hetero Labs w Indiach.

W wyniku wykrycia tego zanieczyszczenia przez organy niemieckie, przegląd będzie teraz obejmował produkty lecznicze zawierające cztery inne „sartany”, a mianowicie

– kandesartan

(aby sprawdzić właścicieli certyfikatów zgodności (CEP) oraz aktualny status certyfikatów zgodności (CEPs), prosimy kliknąć tutaj),

– irbesartan

(aby sprawdzić właścicieli certyfikatów zgodności (CEP) oraz aktualny status certyfikatów zgodności (CEPs), prosimy kliknąć tutaj),

– losartan

(aby sprawdzić właścicieli certyfikatów zgodności (CEP) oraz aktualny status certyfikatów zgodności (CEPs), prosimy kliknąć tutaj) oraz

– olmesartan

(aby sprawdzić właścicieli certyfikatów zgodności (CEP) oraz aktualny status certyfikatów zgodności (CEPs), prosimy kliknąć tutaj).

Podobnie jak walsartan, te substancje czynne zawierają w swojej strukturze specyficzny pierścień (tetrazol), którego synteza może potencjalnie prowadzić do utworzenia zanieczyszczeń takich jak NDEA (NDEA została wykryta w niektórych wycofanych produktach z walsartanem). Inne leki tej klasy, które nie zawierają takiego pierścienia, nie są objęte przeglądem.

Obie substancje, NDEA oraz związek pokrewny N-nitrozodimetyloamina (NDMA) zostały sklasyfikowane jako substancje o prawdopodobnym działaniu rakotwórczym dla człowieka (substancje, które mogą powodować raka). Sposób, w jaki te zanieczyszczenia stały się obecne podczas wytwarzania sartanów pozostaje jeszcze do pełnego ustalenia i jest oceniane w bieżącym przeglądzie.


patient nd doctor

 
 

W oparciu o fakt, że do tej pory wykryto śladowe ilości NDEA w jednej serii losartanu od Hetero Labs, nie istnieje bezpośrednie ryzyko dla pacjentów. W związku z tym, doradza się pacjentom, aby nie przerywali przyjmowania losartanu lub innych sartanów bez konsultacji ze swoim lekarzem.

W celu określenia zasięgu kontaminacji oraz tego, czy zanieczyszczenia są obecne w sartanach powyżej poziomów, które uznaje się za dopuszczalne, wymagane są dalsze badania.

Inspekcja unijnych władz we współpracy z EDQM ustaliła, że firma Zhejiang Huahai nie spełnia wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP) odnośnie wytwarzania walsartanu w miejscu wytwarzania Chuannan w Linhai w Chinach.

rejected-non-compliance

Wynikiem jest dokonanie wpisu o stwierdzeniu niezgodności odnośnie wytwarzania walsartanu i fakt, że to miejsce wytwarzania nie jest już uprawnione do produkowania walsartanu (i jego intermediatów (produktów pośrednich)) dla produktów leczniczych w UE. To oznacza, że właściciele pozwoleń w UE mają zakaz używania walsartanu z tego miejsca wytwarzania do produkcji leków.

To działanie jest następstwem wycofań produktów oraz następczego zawieszenia firmie certyfikatu zgodności (CEP) dla walsartanu w lipcu 2018 roku.

Ostatnia europejska inspekcja, która koncentrowała się na wytwarzaniu walsartanu i została zakończona we wrześniu 2018 roku wykazała szereg uchybień w firmie Zhejiang Huahai, obejmujących niezgodności sposobu postępowania wyjaśniającego prowadzonego przez firmę, które dotyczyło obecności NDMA oraz innego zanieczyszczenia N-nitrozodietyloaminy (NDEA) w wytwarzanym walsartanie.

Stwierdzenie niezgodności, które stosuje się wyłącznie do wytwarzania walsartanu jest dostępne tutaj.

EMA oraz krajowe władze w UE poważnie rozważają wszystkie dostępne dowody, które obejmują wyniki inspekcji europejskiej i amerykańskiej, jako część trwającego procesu oceny miejsca wytwarzania firmy Zhejiang Huahai. To pozwoli określić jakie dalsze działania w UE mogą być wymagane odnośnie innych substancji czynnych produkowanych przez to miejsce wytwarzania.

EDQM

 

Państwowe Laboratoria Kontroli Produktów Leczniczych (OMCLs) opublikowały trzy metody oznaczania NDMA w sartanach:



GC analysis+analyst

metoda opracowana przez irlandzkie Państwowe Laboratorium Kontroli Produktów Leczniczych w Galway metoda PALG to metoda headspace GC/MS (pojedynczy kwadrupol) i ma zastosowanie do oznaczania NDMA w substancjach czynnych (APIs) i odpowiadających im sproszkowanych tabletkach z grupy sartanów,

metoda opracowana przez francuskie Państwowe Laboratorium Kontroli Produktów Leczniczych w Montpellier metoda ANSM wykorzystuje HPLC-UV jako ogólną zasadę analityczną do oznaczania NDMA w walsartanie (w substancji czynnej (API) oraz produkcie leczniczym),

metoda opracowana przez niemieckie Państwowe Laboratorium Kontroli Produktów Leczniczych w Karlsruhe metoda CVUA Karlsruhe to metoda APCI-UHPLC-MS/MS (ultrasprawna chromatografia cieczowa sprzężona z tandemową spektrometrią mas, jonizacja chemiczna pod ciśnieniem atmosferycznym) i ma zastosowanie do wykrywania i ilościowego oznaczania NDMA w produktach leczniczych z walsartanem.

FDA

 

W celu ochrony pacjentów w USA, 28 września 2018 roku Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) umieściła firmę Zhejiang Huahai Pharmaceuticals na liście alertów dotyczących importu, podczas gdy wytwórca substancji czynnej (API) ma w pełni określić sposób w jaki zanieczyszczenia zostały wprowadzone do jego API i naprawić swoje systemy jakości. Alert odnoszący się do importu wstrzymuje legalny wwóz na teren USA wszystkich substancji czynnych (API) produkowanych przez ZHP i gotowych produktów leczniczych wyprodukowanych z użyciem substancji czynnej od ZHP. Działanie FDA jest następstwem ostatniej inspekcji wytwórni w firmie Zhejiang Huahai Pharmaceuticals.

FDA przypomina wytwórcom, że w ich odpowiedzialności leży rozwinięcie i stosowanie właściwych metod do wykrywania zanieczyszczeń, co obejmuje przypadki, kiedy wytwórcy wprowadzają zmiany do swoich procesów wytwarzania. Jeżeli wytwórca wykryje nowe zanieczyszczenia lub wyższe poziomy zanieczyszczeń, powinien je w pełni ocenić i powziąć działanie, które zapewni, że produkt jest bezpieczny dla pacjentów.

Informowaliśmy już na naszej stronie o trwającym obecnie przeglądzie produktów leczniczych z walsartanem z powodu wykrycia zanieczyszczenia, N-nitrozodimetyloaminy (NDMA) a także o zawieszeniach certyfikatów zgodności (CEPs) przez EDQM we wpisach Część I, Część II, Część III oraz Część IV.

 
Źródła: EMA, EDQM, FDA