Leki przeciwcukrzycowe z metforminą i N-nitrozodimetyloamina (NDMA) – substancja o prawdopodobnym działaniu rakotwórczym dla człowieka

Zachęcamy i serdecznie zapraszamy Wszystkich Państwa oraz Firmy
do uczestnictwa w wydarzeniach ON-LINE

Skontaktuj się z nami!

 
 
 

Lhasa Limited jest organizacją not-for-profit dostarczającą firmom rozwiązania w zakresie oprogramowania, które wspomagają podejmowanie świadomych decyzji na temat bezpieczeństwa chemicznego, zmniejszając tym samym potrzebę przeprowadzania testów na zwierzętach, usprawniając długotrwały i kosztowny proces rozwoju nowych leków i zabezpieczając zdrowie ludzkie przed szkodliwym działaniem substancji chemicznych. Zastosowanie Derek Nexus i Sarah Nexus może być pomocne w zakresie spełnienia zgodności z wytycznymi ICH M7 a Mirabilis jest narzędziem analizy ryzyka, które pozwala użytkownikom obliczyć czy potencjalnie mutagenne zanieczyszczenie zostanie wypłukane na drodze syntezy. To z kolei zapewnia przemysłowi standardowe podejście, które jest uznawane przez regulatorów zgodnie z wytycznymi ICH M7. Więcej informacji można znaleźć na stronie internetowej: https://www.lhasalimited.org/.

NEW! PILNE! Aktualizacja [19/10/2020]

Europejska Agencja Leków (EMA) i unijne krajowe organy kompetentne będą kontaktować się ze wszystkimi podmiotami odpowiedzialnymi za leki zawierające metforminę, stosowane w leczeniu cukrzycy z żądaniem, aby te wdrożyły badanie leków na obecność nitrozoamin zanim zostaną one zwolnione na rynek.

To jest środek zapobiegawczy, mający na celu zapewnienie bezpieczeństwa pacjentów, podczas gdy trwające postępowania wyjaśniające dla tych leków znajdują się w końcowej fazie. Wezwanie jest zgodne z tegorocznym przeglądem dokonanym na mocy art. 5(3) wprowadzającym środki, których wymaga się od firm w zakresie ograniczenia obecności nitrozoamin w produktach leczniczych. Organy regulacyjne będą uważnie monitorować wykonanie niniejszego zalecenia i w razie potrzeby podejmą odpowiednie działanie.

Postępowanie wyjaśniające w zakresie obecności nitrozoamin w produktach leczniczych z metforminą toczy się od czasu, kiedy N-nitrozodimetyloamina (NDMA) została wykryta w niektórych seriach tych leków na terenie UE na początku tego roku.

Europejska Agencja Leków (EMA) jest świadoma, iż śladowe ilości zanieczyszczenia w postaci N-nitrozodimetyloaminy (NDMA) zostały wykryte w niewielkiej liczbie leków przeciwcukrzycowych z metforminą poza Unią Europejską (UE).

Na tę chwilę nie ma danych, które wskazywałyby, że kwestia dotyczy leków z metforminą z UE. Organy w UE współpracują obecnie z firmami odnośnie badań produktów leczniczych z UE i będą przekazywać dalsze aktualizacje, gdy pojawi się więcej informacji.

Pacjenci w UE powinni kontynuować zażywanie swoich leków z metforminą jak dotąd. Ryzyko wynikające z braku właściwego leczenia cukrzycy znacznie przewyższa możliwe skutki wynikające z niskich poziomów NDMA, które wykryto w badaniach. Lekarze powinni przypominać pacjentom o tym, jak ważne jest utrzymanie ich cukrzycy pod kontrolą. Powinni kontynuować przepisywanie produktów leczniczych zawierających metforminę jak dotychczas i czekać na dalsze informacje od władz unijnych (UE).

Metformina jest szeroko stosowana w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami w leczeniu cukrzycy typu 2.

Aktualizacja [23/09/2020]

Grupa koordynacyjna ds. procedur wzajemnego uznawania i zdecentralizowanej w zakresie produktów stosowanych u ludzi (CMDh) wymaga od podmiotów odpowiedzialnych (MAHs) złożenia wyników badań serii substancji czynnej (API) i produktów gotowych (w obrocie oraz oczekujących na zwolnienie) wraz z raportem z postępowania wyjaśniającego zawierającego działania naprawcze i zapobiegawcze najpóźniej do 1 października 2020 roku, jeżeli jeszcze tego nie zrobiły. W postępowaniu wyjaśniającym należy uwzględnić wszystkie znane i potencjalne przyczyny pierwotne obejmujące wykorzystywane materiały opakowaniowe oraz wszelkie źródła czynników nitrozujących.

Przypomina się podmiotom odpowiedzialnym (MAHs) o ich zobowiązaniach wynikających ze zgodności z wymaganiami Dyrektywy 2001/83/WE wraz z załącznikami do tej dyrektywy w zakresie zapewnienia w pełni zadawalającej jakości każdej serii ich produktu gotowego.

Aktualizacja [17/12/2019]

Firma Streuli Pharma AG ze Szwajcarii wycofuje z rynku 20 serii preparatu z metforminą – Metformin Streuli – do poziomu handlu detalicznego. Powodem tego wycofania jest minimalne zanieczyszczenie nitrozoaminą – NDMA, które wykryto w gotowym produkcie.

Informacja o tym wycofaniu została przekazana firmowym pismem przewodnim klientom, którzy otrzymali dostawy produktu.

Aktualizacja [16/12/2019]

Podobnie jak narodowe władze regulacyjne HSA (Health Sciences Authority, Organ ds. Nauk o Zdrowiu) w Singapurze, Państwowe Laboratorium Kontroli Produktów Leczniczych (OMCL) Szwajcarskiej Agencji ds. Produktów Terapeutycznych (Swissmedic, Swiss Agency for Therapeutic Products) wykryło w niektórych preparatach z metforminą, poziomy zanieczyszczenia w postaci NDMA przekraczające limit bezpieczeństwa akceptowany na szczeblu międzynarodowym dla produktów leczniczych. Badania laboratoryjne będą kontynuowane do czasu, kiedy agencja Swissmedic będzie pewna, że wszystkie szwajcarskie produkty zawierające metforminę mają najwyższą jakość.

Substancja czynna metformina jest stosowana do leczenia cukrzycy typu 2 w celu obniżenia poziomu cukru we krwi oraz poprawy metabolizmu cukru w organizmie. W związku z tym, że preparaty przeciwcukrzycowe zawierające ten składnik aktywny są szeroko stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2, zasięg i przyczyny wykrytych przypadków zanieczyszczenia będą szczególnie uważnie badane w celu identyfikacji serii, których to dotyczy i wycofania ich z rynku.

 

W tym miejscu należy przypomnieć, że w Singapurze wykryto trzy leki z metforminą, które zawierały śladowe ilości zanieczyszczenia w postaci nitrozominy, N-nitrozodimetyloaminy (NDMA) powyżej dopuszczalnego poziomu ustalonego na szczeblu międzynarodowym. Jako środek zapobiegawczy, organ HSA wycofuje te trzy produkty lecznicze z metforminą, które stosuje się w kontroli wysokiego stężenia cukru we krwi u pacjentów z cukrzycą.

Organ HSA przeprowadził badania wszystkich 46 produktów leczniczych z metforminą dostępnych na rynku lokalnym. W 3 spośród 46 leków z metforminą wykryto NDMA powyżej dopuszczalnego poziomu. Pozostałych 43 produktów leczniczych zawierających metforminę to nie dotyczy. Te 3 produkty lecznicze z metforminą, które zawierały NDMA powyżej dopuszczalnego poziomu, były dostarczane wyłącznie na rynek lokalny od zeszłego roku przez krótki okres czasu.

Metoda badania opracowana przez organ HSA służąca identyfikacji i oznaczaniu zanieczyszczenia w postaci nitrozoaminy, NDMA w produktach z metforminą, jest dostępna tutaj.

Powyższa metoda badania daje możliwość i dostarcza wskazówek przemysłowi odnośnie wykrywania NDMA w produktach z metforminą. Ta metoda powinna zostać zwalidowana przez użytkowników w celu zapewnienia, że jest właściwa do zamierzonego przez nich użycia/stosowania.

FDA

5 grudnia 2019 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) ogłosiła, że jest świadoma doniesień, iż niektóre leki przeciwcukrzycowe z metforminą w innych krajach zawierają niskie poziomy N-nitrozodimetyloaminy (NDMA). FDA bada czy metformina dostępna na rynku amerykańskim zawiera NDMA oraz czy występuje ona powyżej poziomu dopuszczalnego dziennego spożycia, tj. 96 nanogramów. Agencja będzie również współpracowała z firmami w celu przebadania prób metforminy sprzedawanej w USA i w stosownych przypadkach, jeżeli wysokie poziomy NDMA zostaną wykryte, zaleci wycofania. Jeżeli jako część postępowania wyjaśniającego, produkty lecznicze zawierające metforminę zostaną wycofane, FDA udostępni w odpowiednim terminie aktualizacje dla pacjentów i pracowników służby zdrowia.

Aktualizacja [04-05/06/2020]

28 maja 2020 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) ogłosiła, że badania laboratoryjne przeprowadzone przez agencję wykazały poziomy zanieczyszczenia nitrozoaminą, N-nitrozodimetyloaminą (NDMA), powyżej dopuszczalnego przez agencję poziomu spożycia w wielu seriach formulacji o przedłużonym uwalnianiu, zawierających metforminę, lek wydawany na receptę, stosowany w kontroli wysokiego poziomu cukru (glukozy) we krwi u pacjentów z cukrzycą typu 2. Agencja jest w kontakcie z pięcioma firmami odnośnie zalecenia dobrowolnego wycofania produktów tych firm. Istnieją inni wytwórcy formulacji o przedłużonym uwalnianiu z metforminą, którzy zaopatrują znaczącą część rynku USA i, których produkty nie są wycofywane. FDA kontynuuje bliską współpracę z wytwórcami w celu zapewnienia właściwego prowadzenia badań. Trwają oceny, mające na celu ustalenie, czy wycofania metforminy o przedłużonym uwalnianiu spowodują braki na rynku. Agencja będzie ściśle współpracowała z wytwórcami w celu zapobieżenia lub zmniejszenia wszelkich skutków niedoborów.

5 czerwca 2020 r., Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) udostępniła swoje wyniki badań laboratoryjnych produktów z metforminą. Te wyniki są dostępne tutaj.

Jak wspomniano powyżej, badania FDA wykazały obecność NDMA w niektórych seriach metforminy o przedłużonym uwalnianiu. FDA zaleca więc firmom wycofanie serii z poziomami NDMA powyżej poziomu dopuszczalnego dziennego spożycia, tj. 96 nanogramów (0,096 mikrogramów).

Pacjenci powinni kontynuować przyjmowanie tabletek z metforminą nawet po wystąpieniu wycofań, aż do czasu konsultacji ze swoimi lekarzami, którzy mogą przepisać leki zastępcze. Pacjenci z cukrzycą typu 2 mogliby narazić się na zagrożenie zdrowia, jeżeli zaprzestaliby przyjmować przepisane im leki z metforminą. FDA zaleca, aby lekarze nadal zapisywali leki z metforminą w przypadkach uzasadnionych klinicznie; badania przeprowadzone przez FDA nie wykazały NDMA w produktach z metforminą o natychmiastowym uwalnianiu (najczęściej przepisywany rodzaj preparatów zawierających metforminę). Agencja współpracuje z wytwórcami wycofywanych tabletek w celu identyfikacji źródła zanieczyszczenia w postaci NDMA. Na obecną chwilę, podwyższone poziomy NDMA zostały wykryte w niektórych gotowych tabletkach stanowiących formulację o przedłużonym uwalnianiu, ale NDMA nie została wykryta w próbach substancji czynnej, tj. w metforminie.

 

Agencja zwróciła się również z prośbą do wszystkich wytwórców produktów o przedłużonym uwalnianiu zawierających metforminę o dokonanie oceny ryzyka w zakresie ponadnormatywnego poziomu NDMA w swoich produktach oraz przebadanie każdej serii zanim zostanie zwolniona do obrotu na rynek USA. Jeżeli badanie wykazuje NDMA powyżej poziomu dopuszczalnego spożycia, wytwórca powinien powiadomić agencję i nie powinien zwalniać serii na rynek USA.

W ostatnim czasie, FDA dowiedziała się o raportach dotyczących wyższych poziomów NDMA w niektórych formulacjach o przedłużonym uwalnianiu z metforminą poprzez petycję obywatelską złożoną przez prywatne laboratorium. Laboratoria FDA przebadały te same serie metforminy, w których prywatne laboratorium wykryło zawartość NDMA powyżej poziomu dopuszczalnego spożycia. Agencja potwierdziła niedopuszczalne poziomy NDMA w niektórych, ale nie we wszystkich, spośród tych serii. W innych przypadkach, laboratorium FDA wykryło NDMA w seriach, w których prywatne laboratorium jej nie wykryło. Agencja stwierdziła również, że poziomy NDMA, gdzie była obecna, były na ogół niższe niż raportowane przez laboratorium prywatne. Biorąc pod uwagę duże doświadczenie naukowców z FDA w ilościowym oznaczaniu tych zanieczyszczeń w lekach, agencja jest przekonana o wiarygodności metody badawczej opracowanej przez FDA oraz wyników i będzie kontynuować działania w oparciu o najnowsze informacje naukowe. Wyniki były również spójne z ustaleniami laboratoriów innych agencji regulacyjnych na świecie.

Metoda badania (LC-MS), opracowana przez FDA do detekcji NDMA w substancji leczniczej metformina oraz produktach leczniczych z metforminą, jest dostępna tutaj.

Istnieje wiele przyczyn obecności NDMA w lekach. FDA ustaliła wcześniej, że źródło NDMA może być powiązane z procesem wytwarzania leku lub jego strukturą chemiczną, lub nawet warunkami, w jakich leki są przechowywane czy pakowane. Jako że żywność oraz leki są przetwarzane w organizmie, nitrozoaminy, włączając NDMA, mogą powstawać.

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) opublikowała również więcej informacji w formie Pytań i Odpowiedzi na temat zanieczyszczenia NDMA w produktach z metforminą.

Aktualizacja [21/02/2020]

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) opublikowała wyniki badań laboratoryjnych, które wykazały obecność N-nitrozodimetyloaminy (NDMA) w niektórych produktach z metforminą dopuszczonych w USA. FDA ustaliła, że poziomy NDMA w przebadanych produktach z metforminą wahają się w zakresie od poziomu „nie wykryto” do poziomu „niski”. FDA zidentyfikowała niskie poziomy NDMA w niektórych próbach produktów leczniczych zawierających metforminę ale nie zidentyfikowała NDMA w substancji czynnej (API) metformina. Do tej pory, żadna próba produktów z metforminą, która została przebadana przez FDA, nie przekroczyła dopuszczalnego dziennego spożycia określonego dla NDMA. Do tej pory również, FDA nie zarekomendowała wycofań produktów z metforminą w USA.

Metformina jest lekiem wydawanym na receptę stosowanym w kontroli wysokiego stężenia cukru we krwi u pacjentów z cukrzycą typu 2. Pacjenci powinni kontynuować terapię metforminą w celu utrzymania kontroli nad swoją cukrzycą. Zaprzestanie stosowania metforminy bez uprzedniej konsultacji ze swoim lekarzem może być niebezpieczne dla pacjentów z tym poważnym schorzeniem. FDA zaleca lekarzom kontynuację stosowania metforminy w przypadkach uzasadnionych klinicznie, jako że postepowanie prowadzone przez FDA wciąż trwa i nie ma alternatywnych preparatów, które leczą tę chorobę w taki sam sposób.

FDA będzie kontynuowała dochodzenie źródła zanieczyszczeń w postaci nitrozoamin, ale jest ważne aby zwrócić uwagę na to, że istnieje wiele przyczyn obecności NDMA w lekach. Źródło NDMA może być powiązane z procesem wytwarzania leku lub jego strukturą chemiczną lub nawet warunkami, w jakich leki są przechowywane lub pakowane. Jako że żywność i leki są przetwarzane w organizmie ludzkim nitrozoaminy, w tym NDMA, mogą powstawać. FDA kontynuuje testy i badania odnośnie możliwych źródeł dla wielu leków, w których wykryto obecność NDMA.

Jako że postepowanie wyjaśniające i badania są w toku, podobnie z postepowaniami wyjaśniającymi prowadzonymi przez inne agencje regulacyjne właściwe dla leków, niskie poziomy nitrozoamin w innych lekach mogą zostać wykryte.

 
Źródło: EMA, CMDh, EDQM, FDA, Swissmedic, HSA
 

Powiązane wpisy:

Nitrozoaminy w produktach leczniczych stosowanych u ludzi – konsekwencje dla MAHs

Przegląd, szeroko stosowanych w leczeniu stanów takich jak zgaga i wrzody żołądka, leków z ranitydyną z powodu wykrycia zanieczyszczenia, N-nitrozodimetyloaminy (NDMA), substancji o prawdopodobnym działaniu rakotwórczym dla człowieka!

Przegląd popularnych leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego – walsartanu – z powodu wykrycia zanieczyszczenia, N-nitrozodimetyloaminy (NDMA), substancji o prawdopodobnym działaniu rakotwórczym dla człowieka! (Część VIII)

Modele (Q)SAR – ważne narzędzie oceny ryzyka, wspomagające praktyczną implementację wytycznej ICH M7