Koteże, ul. Sokoła 1, 83-200 Starogard Gdański
Tel/Fax: (+48) 58 531 02 59
Tel: (+48) 606 93 82 51

Nitrozoaminy w produktach leczniczych stosowanych u ludzi – konsekwencje dla MAHs

  • 7 października 2019
  • AI, analiza, API, ASMF, badanie, CEP, certyfikat zgodności, chemicznie zsyntetyzowana, chlorowodorek, CHMP, detekcja, DIPNA, dopuszczalne spożycie, EIPNA, EMA, generyczne, generyki, GMP, HCl, ICH M7, irbesartan, kandesartan, kompetentne organy, kompetentne władze, krzyżowe, kwas N-nitrozo-N-metyloamino masłowy, lek, limit, losartan, MA, MAH, metoda, MIA, N-nitrozodietyloamina, N-nitrozodiizopropyloamina, N-nitrozodimetyloamina, N-nitrozoetyloizopropyloamina, NDEA, NDMA, nie-sartany, nitrozoamina, NMBA, ocena, olmesartan, OTC, pierścień tetrazolowy, pioglitazon, podmiot odpowiedzialny, posiadacz, powstawanie, pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, pozwolenie na wytwarzanie, procedura arbitrażu, proces wytwarzania, produkt gotowy, produkt leczniczy, produkty, przegląd, rak, ranitydyna, ryzyko, sartany, specyficzna struktura pierścieniowa, substancja czynna, substancja o prawdopodobnym działaniu rakotwórczym dla człowieka, test, tetrazol, tworzenie się, tymczasowy, walsartan, wytwarzanie, wytwórca, właściciel, zagrożenie, zanieczyszczenie, zdrowie publiczne, zmiana, zmniejszenie,

YTwoja ReklamaE

Komitet Europejskiej Agencji Leków (EMA) ds. produktów leczniczych stosowanych u ludzi (CHMP) domaga się, w ramach środków ostrożności, aby posiadacze pozwoleń na dopuszczenie do obrotu (MAHs) dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi, zawierających chemicznie zsyntetyzowane substancje czynne, dokonali przeglądu swoich leków ze względu na możliwą obecność nitrozoamin i przebadali wszystkie produkty obarczone ryzykiem. Jeżeli nitrozoaminy zostaną wykryte w jakichkolwiek ich produktach leczniczych, podmioty odpowiedzialne (MAHs) muszą bezzwłocznie poinformować władze, aby możliwe było powzięcie właściwych działań regulacyjnych.

nitrosamines structure

Nitrozoaminy zostały sklasyfikowane jako substancje o prawdopodobnym działaniu rakotwórczym dla człowieka, co oznacza, że długoterminowa ekspozycja, powyżej pewnych poziomów, może zwiększyć ryzyko zachorowania na raka. Nitrozoaminy są obecne w niektórych produktach spożywczych oraz w wodzie pitnej, a tam gdzie zostały wykryte w produktach leczniczych, ryzyko rozwoju raka było niskie.

W tym miejscu należy przypomnieć, że wyniki przeglądu dla sartanów z pierścieniem tetrazolowym wskazują, że istnieje możliwość obecności nitrozoamin w substancjach czynnych (APIs) występujących w innych lekach, tj. substancjach czynnych innych niż sartany, zależnie od procesów wytwarzania substancji czynnej (API) i produktu gotowego.

Należy również zwrócić uwagę na to, że ślady N-nitrozodimetyloaminy (NDMA) zostały wykryte w chlorowodorku pioglitazonu od jednego wytwórcy substancji czynnej. Jako że poziomy nitrozoaminy w tym przypadku nie przekroczyły tymczasowych limitów ustanowionych w trakcie przeglądu sartanów (prosimy odnieść się do poniższej tabeli) uznano, że nie ma konieczności podejmowania działań na rynku. W ramach prewencji firmy, które wykorzystują do wytwarzania pioglitazonu pewne odczynniki, zostały zobligowane do tego, aby przebadać swoje produkty i zweryfikować swoje procesy w celu wykluczenia obecności zanieczyszczeń w postaci nitrozoamin. W ostatnim czasie zanieczyszczenia w postaci nitrozoamin zostały zidentyfikowane w seriach ranitydyny i w konsekwencji zainicjowany został ogólnounijny przegląd leków z ranitydyną.

Tymczasowe limity dla zanieczyszczeń NDMA, NDEA oraz NMBA, DIPNA i EIPNA zostały ustanowione zgodnie z aktualną wytyczną ICH M7(R1) i przedstawione w tabeli poniżej .


         NDMA, NMBA

  NDEA, DIPNA, EIPNA

Substancja czynna

Maksymalna dawka dobowa [mg]

Dopuszczalne spożycie [ng/dzień]

Limit [ppm]

Dopuszczalne spożycie [ng/dzień]

Limit [ppm]

Irbesartan

300

96,0

0,320

26,5

0,088

Kandesartan

32

96,0

3,000

26,5

0,820

Losartan

150

96,0

0,640

26,5

0,177

Olmesartan

40

96,0

2,400

26,5

0,663

Walsartan

320

96,0

0,300

26,5

0,082


NDMA – N-nitrozodimetyloamina
NDEA – N-nitrozodietyloamina
NMBA – kwas N-nitrozo-N-metyloamino masłowy
DIPNA – N-nitrozodiizopropyloamina
EIPNA – N-nitrozoetyloizopropyloamina
 

Nie oczekuje się powstawania nitrozoamin podczas wytwarzania zdecydowanej większości substancji czynnych (APIs) poza grupą sartanów z pierścieniem tetrazolowym. Niemniej jednak, obecnie wiadomo, że te zanieczyszczenia mogą tworzyć się w pewnych warunkach podczas produkcji i kiedy pewne rozpuszczalniki, odczynniki czy inne surowce zostały użyte. Do tego, zanieczyszczenia mogą być przenoszone podczas procesu wytwarzania, kiedy używa się już zanieczyszczonego sprzętu lub odczynników. Ponadto, w przypadkach, gdzie nitrozoaminy mogą powstawać lub mogą zostać przeniesione podczas produkcji, zanieczyszczenia w normalnych warunkach powinny być kontrolowane i usuwane w trakcie procesu wytwarzania. W związku z tym, pomimo niskiego ryzyka obecności nitrozoamin, podmioty odpowiedzialne (MAHs) zostały poproszone o powzięcie środków ostrożności, mających na celu zmniejszenie ryzyka powstawania lub obecności nitrozoamin podczas wytwarzania wszystkich produktów leczniczych, zawierających chemicznie zsyntetyzowane substancje czynne (APIs), tj. podmioty odpowiedzialne (MAHs) powinny dokonać przeglądu swoich procesów wytwórczych w celu zidentyfikowania i, jeżeli wykryte, ograniczenia ryzyka obecności zanieczyszczeń w postaci nitrozoamin we wszystkich produktach leczniczych stosowanych u ludzi zawierających chemicznie zsyntetyzowane substancje czynne.


tablets and chemical structures

Podmioty odpowiedzialne (MAHs) powinny współpracować z wytwórcami substancji czynnych i produktów gotowych, w celu dokonania przeglądu procesów wytwarzania substancji czynnych i produktów gotowych w zakresie zapobiegania powstawaniu nitrozoamin tak samo, jak zanieczyszczeniu lub zanieczyszczeniu krzyżowemu, biorąc pod uwagę ich wiedzę na temat procesów wytwarzania oraz potencjalne źródła zanieczyszczeń nitrozoaminami.

Posiadacze pozwoleń na dopuszczenie do obrotu (MAHs) są odpowiedzialni za zapewnienie, że ich produkty lecznicze zostały wytworzone zgodnie z wymaganiami ustanowionymi w Dyrektywie 2001/83/WE. Posiadacze pozwoleń na dopuszczenie do obrotu (MAHs) są odpowiedzialni za jakość, bezpieczeństwo i skuteczność swoich produktów z uwzględnieniem jakości substancji czynnych (APIs), substancji pomocniczych i surowców użytych do wytwarzania produktu gotowego. Podmioty odpowiedzialne (MAHs) powinny zatem zapewnić (poprzez umowy jakościowe), że oni oraz posiadacze pozwoleń na wytwarzanie mają dostęp do odpowiednich informacji od wytwórców substancji czynnych (APIs), które dotyczą potencjalnego tworzenia się/powstawania zanieczyszczeń w postaci nitrozoamin oraz możliwego zanieczyszczenia krzyżowego. Przypomina się również posiadaczom pozwoleń na wytwarzanie o ich odpowiedzialności w zakresie zapewnienia stosowania substancji czynnych (APIs), które zostały wytworzone zgodnie z zasadami dobrej praktyki wytwarzania (GMP) dla substancji czynnych.

ASE Pharma Solutions

Informacje potrzebne do przeprowadzenia oceny ryzyka powinny zostać udostępnione podmiotom odpowiedzialnym (MAHs) przez wytwórców. Nawet dla produktów z dokumentacją główną substancji czynnej (ASMF) czy certyfikacją zgodności z monografiami opisanymi w Farmakopei Europejskiej (CEPs) obejmujących informacje, które nie są dostępne dla podmiotów odpowiedzialnych (MAHs), pozostają oni odpowiedzialni za zapewnienie, że rzetelne analizy ryzyka umożliwiające podmiotowi odpowiedzialnemu (MAH) przyjęcie odpowiedzialności za jakość substancji czynnej i produktu leczniczego zostały właściwie przeprowadzone przez posiadacza/właściciela ASMF czy certyfikatu zgodności (CEP).

Dla produktów leczniczych zawierających substancje czynne (APIs) inne niż sartany z pierścieniem tetrazolowym, należy podjąć następujące kroki:


risk management
capsule/drug analysis
product lifecycle

Krok 1:
Ocena ryzyka

Krok 2:
badania konfirmacyjne

Krok 3: zmiany do pozwoleń na dopuszczenie do obrotu


MAH powinien przeprowadzić ocenę ryzyka swoich produktów leczniczych zawierających chemicznie zsyntetyzowane substancje czynne (APIs) (tj. wszystkich dopuszczonych do obrotu produktów leczniczych stosowanych u ludzi obejmujących produkty generyczne oraz leki dostępne bez recepty (OTC)) z wykorzystaniem zasad zarządzania ryzykiem jakości i dokonać oceny możliwości wystąpienia nitrozoamin w każdym produkcie leczniczym, najpóźniej w ciągu 6 miesięcy od dnia publikacji zawiadomienia (26 września 2019 roku);

MAH powinien uszeregować produkty w celu ustalenia kolejności w jakiej jego produkty będą oceniane, rozpoczynając od produktów leczniczych z największym ryzykiem wystąpienia nitrozoamin;
w celu uszeregowania produktów MAH może rozważyć czynniki takie jak przyjmowana maksymalna dawka dzienna/dobowa, czas trwania leczenia, wskazanie terapeutyczne i liczba leczonych pacjentów; dla przykładu, produkty lecznicze z wyższą dawką dobową i te stosowane długotrwale mogą być potraktowane priorytetowo;

MAH powinien wziąć pod rozwagę wyniki przeglądu dokonanego przez CHMP dla sartanów;

MAH powinien poinformować właściwe kompetentne organy o wynikach przeprowadzonej analizy ryzyka;

w przypadku, kiedy ryzyko obecności nitrozoamin zostanie zidentyfikowane jako wynik przeprowadzonej oceny ryzyka, należy przeprowadzić analizy potwierdzające z wykorzystaniem odpowiednio zwalidowanych i czułych metod zgodnie z kolejnością, w jakiej produkty lecznicze zostały uszeregowane w wyniku przeprowadzonej analizy ryzyka;
wartości dopuszczalnego spożycia (AI), które powinny stanowić podstawę dla tymczasowych limitów dla NDMA, NDEA, NMBA, DIPNA oraz EIPNA zostały zaprezentowane w tabeli powyżej;

produkty zidentyfikowane jako te, o wysokim priorytecie powinny być przebadane najszybciej jak to możliwe;

badania konfirmacyjne wszystkich produktów leczniczych, dla których zidentyfikowano ryzyko obecności nitrozoamin oraz składanie wniosków odnośnie wymaganych zmian w pozwoleniach na wytwarzanie powinny zakończyć się najpóźniej w ciągu 3 lat od dnia publikacji zawiadomienia (26 września 2019 roku) lub wcześniej, o ile zasadne;

MAH powinien poinformować kompetentne władze natychmiast, jeżeli wyniki badań potwierdzają obecność zanieczyszczeń w postaci nitrozoamin niezależnie od wykrytej ilości;

MAH powinien w stosownym terminie złożyć wniosek o zmianę w celu wprowadzenia koniecznych zmian, takich jak zmiana procesu wytwarzania czy zmiany w specyfikacjach produktu;


Na każdym etapie, jeżeli wyniki wskazują na bezpośrednie zagrożenia dla zdrowia publicznego, terminy należy skrócić i natychmiast poinformować kompetentne organy.

 
Źródło: EMA
 

Powiązane wpisy:

Przegląd, szeroko stosowanych w leczeniu stanów takich jak zgaga i wrzody żołądka, leków z ranitydyną z powodu wykrycia zanieczyszczenia, N-nitrozodimetyloaminy (NDMA), substancji o prawdopodobnym działaniu rakotwórczym dla człowieka!

Przegląd popularnych leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego – walsartanu – z powodu wykrycia zanieczyszczenia, N-nitrozodimetyloaminy (NDMA), substancji o prawdopodobnym działaniu rakotwórczym dla człowieka! (Część VIII)

Modele (Q)SAR – ważne narzędzie oceny ryzyka, wspomagające praktyczną implementację wytycznej ICH M7