Koteże, ul. Sokoła 1, 83-200 Starogard Gdański
Tel/Fax: (+48) 58 531 02 59
Tel: (+48) 606 93 82 51

Nitrozoaminy w produktach leczniczych stosowanych u ludzi – konsekwencje dla MAHs

  • 7 października 2019
  • AI, analiza, API, ASMF, badanie, CEP, certyfikat zgodności, chemicznie zsyntetyzowana, chlorowodorek, CHMP, detekcja, DIPNA, dopuszczalne spożycie, EIPNA, EMA, generyczne, generyki, GMP, HCl, ICH M7, irbesartan, kandesartan, kompetentne organy, kompetentne władze, krzyżowe, kwas N-nitrozo-N-metyloamino masłowy, lek, limit, losartan, MA, MAH, metoda, MIA, N-nitrozodietyloamina, N-nitrozodiizopropyloamina, N-nitrozodimetyloamina, N-nitrozoetyloizopropyloamina, NDEA, NDMA, nie-sartany, nitrozoamina, NMBA, ocena, olmesartan, OTC, pierścień tetrazolowy, pioglitazon, podmiot odpowiedzialny, posiadacz, powstawanie, pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, pozwolenie na wytwarzanie, procedura arbitrażu, proces wytwarzania, produkt gotowy, produkt leczniczy, produkty, przegląd, rak, ranitydyna, ryzyko, sartany, specyficzna struktura pierścieniowa, substancja czynna, substancja o prawdopodobnym działaniu rakotwórczym dla człowieka, test, tetrazol, tworzenie się, tymczasowy, walsartan, wytwarzanie, wytwórca, właściciel, zagrożenie, zanieczyszczenie, zdrowie publiczne, zmiana, zmniejszenie,

YTwoja ReklamaE

 

NEW!

INFORMACJE O SZKOLENIU/PREZENTACJI NA TEMAT NITROZOAMIN


internal/closed training

Zachęcamy i serdecznie zapraszamy Wszystkich Państwa oraz Firmy, którzy/które są zainteresowani/zainteresowane kompleksowym i wielopłaszczyznowym kontekstem obecności nitrozoamin w substancjach czynnych i produktach leczniczych do realizacji dopasowanego/dopasowanej do Państwa potrzeb szkolenia/prezentacji informacyjnej na temat „Nitrozoaminy w substancjach czynnych i produktach leczniczych stosowanych u ludzi”.

Skontaktuj się i zapytaj o program!


 

Komitet Europejskiej Agencji Leków (EMA) ds. produktów leczniczych stosowanych u ludzi (CHMP) domaga się, w ramach środków ostrożności, aby posiadacze pozwoleń na dopuszczenie do obrotu (MAHs) dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi, zawierających chemicznie zsyntetyzowane substancje czynne, dokonali przeglądu swoich leków ze względu na możliwą obecność nitrozoamin i przebadali wszystkie produkty obarczone ryzykiem. Jeżeli nitrozoaminy zostaną wykryte w jakichkolwiek ich produktach leczniczych, podmioty odpowiedzialne (MAHs) muszą bezzwłocznie poinformować władze, aby możliwe było powzięcie właściwych działań regulacyjnych.

 

Aktualizacja [8/01/2020]

Jeżeli jakikolwiek podmiot odpowiedzialny (MAH) lub wytwórca odkryje, że jakiekolwiek produkty powstałe w procesie innym niż synteza chemiczna, z uwzględnieniem produktów biologicznych, zawierają zanieczyszczenia w postaci nitrozoamin, powinien on natychmiast poinformować kompetentne władze.

 
lab+scientist+bioproducts

Aktualizacja [4/09/2020]

W następstwie zakończenia przeglądu przeprowadzonego z mocy art. 5(3), CHMP uznał, że istnieje również ryzyko obecności nitrozoamin w biologicznych produktach leczniczych, w szczególności w lekach biologicznych, dla których mają zastosowanie następujące czynniki ryzyka:


  • produkty biologiczne zawierające chemicznie zsyntetyzowane fragmenty, gdzie występują podobne czynniki ryzyka co dla chemicznie syntetyzowanych substancji czynnych;

  • produkty biologiczne, w których stosuje się procesy, w których celowo dodaje się odczynniki nitrozujące;

  • produkty biologiczne zapakowane w opakowania bezpośrednie z niektórych materiałów takich, jak blistry zawierające nitrocelulozę.


Z powyższych przyczyn obecne wezwanie do przeglądu zostało rozszerzone również o wszystkie biologiczne produkty lecznicze stosowane u ludzi.


nitrosamines structure

Nitrozoaminy zostały sklasyfikowane jako substancje o prawdopodobnym działaniu rakotwórczym dla człowieka, co oznacza, że długoterminowa ekspozycja, powyżej pewnych poziomów, może zwiększyć ryzyko zachorowania na raka. Nitrozoaminy są obecne w niektórych produktach spożywczych oraz w wodzie pitnej, a tam gdzie zostały wykryte w produktach leczniczych, ryzyko rozwoju raka było niskie.

W tym miejscu należy przypomnieć, że wyniki przeglądu dla sartanów z pierścieniem tetrazolowym wskazują, że istnieje możliwość obecności nitrozoamin w substancjach czynnych (APIs) występujących w innych lekach, tj. substancjach czynnych innych niż sartany, zależnie od procesów wytwarzania substancji czynnej (API) i produktu gotowego.

Należy również zwrócić uwagę na to, że ślady N-nitrozodimetyloaminy (NDMA) zostały wykryte w chlorowodorku pioglitazonu od jednego wytwórcy substancji czynnej. Jako że poziomy nitrozoaminy w tym przypadku nie przekroczyły tymczasowych limitów ustanowionych w trakcie przeglądu sartanów (prosimy odnieść się do poniższej tabeli) uznano, że nie ma konieczności podejmowania działań na rynku. W ramach prewencji firmy, które wykorzystują do wytwarzania pioglitazonu pewne odczynniki, zostały zobligowane do tego, aby przebadać swoje produkty i zweryfikować swoje procesy w celu wykluczenia obecności zanieczyszczeń w postaci nitrozoamin. W ostatnim czasie zanieczyszczenia w postaci nitrozoamin zostały zidentyfikowane w seriach ranitydyny i w konsekwencji zainicjowany został ogólnounijny przegląd leków z ranitydyną.

 

Aktualizacja [8/01/2020]

Długookresowe limity dla nitrozoamin w produktach innych niż sartany są nadal rozpatrywane.

Dla każdego nowego przypadku wykrycia nitrozoamin w produkcie leczniczym, podmiot odpowiedzialny (MAH) powinien zastosować, w oczekiwaniu na wynik procedury prowadzonej przez CHMP ma mocy art. 5(3), tymczasowe limity obliczone dla leczenia w okresie życia i w oparciu o maksymalną dawkę dobową leku.

Tymczasowe limity dla zanieczyszczeń NDMA, NDEA oraz NMBA, DIPNA, EIPNA i NDBA zostały ustanowione zgodnie z aktualną wytyczną ICH M7(R1) i przedstawione w tabeli poniżej.


         NDMA, NMBA

NDEA, NDBA, DIPNA, EIPNA

Substancja czynna

Maksymalna dawka dobowa [mg]

Dopuszczalne spożycie [ng/dzień]

Limit [ppm]

Dopuszczalne spożycie [ng/dzień]

Limit [ppm]

Irbesartan

300

96,0

0,320

26,5

0,088

Kandesartan

32

96,0

3,000

26,5

0,820

Losartan

150

96,0

0,640

26,5

0,177

Olmesartan

40

96,0

2,400

26,5

0,663

Walsartan

320

96,0

0,300

26,5

0,082


te limity nie dotyczą serii, w których jednocześnie zidentyfikowano więcej niż jedną z powyższych N-nitrozoamin; takie serie należy odrzucić;
 
NDMA – N-nitrozodimetyloamina
NDEA – N-nitrozodietyloamina
NMBA – kwas N-nitrozo-N-metyloamino masłowy
NDBA – N-nitrozodibutyloamina
DIPNA – N-nitrozodiizopropyloamina
EIPNA – N-nitrozoetyloizopropyloamina
 

Jeżeli taki tymczasowy limit nie został przekroczony, to należy powiadomić kompetentne organy o wykrytych poziomach zanieczyszczeń.

Gdzie tymczasowy limit w produktach leczniczych został przekroczony przy leczeniu przez ograniczony okres czasu lub w leczeniu cyklicznym (np. jeden raz w tygodniu), wyższe ekspozycje dzienne mogą być zastosowane jako skorygowany limit tymczasowy. Podejście opisane w wytycznej ICH M7 jako ekspozycja krótsza niż w okresie życia (LTL) może być zastosowane w celu obliczenia skorygowanych limitów tymczasowych dla zanieczyszczeń obecnych w produktach leczniczych podawanych przez okres krótszy niż przez okres życia (LTL) i zostały one przedstawione w poniższej tabeli:

Czasokres

1 dzień – 1 miesiąc

1 miesiąc – 1 rok

1 rok – 10 lat

10 lat – okres życia

Dzienne spożycie

[ng]

80 x IL

13.3 x IL

6.7 x IL

IL


IL – interim limit (limit tymczasowy)
 

Podejście uwzględniające ryzyko ma zastosowanie do wszystkich dróg podania i brak korekt do limitów tymczasowych jest generalnie uzasadniony, chyba że dane uzasadniają różnice wynikające ze specyficznej drogi podania i, że powinny zostać ocenione indywidualnie dla konkretnego przypadku.

 

Nie oczekuje się powstawania nitrozoamin podczas wytwarzania zdecydowanej większości substancji czynnych (APIs) poza grupą sartanów z pierścieniem tetrazolowym. Niemniej jednak, obecnie wiadomo, że te zanieczyszczenia mogą tworzyć się w pewnych warunkach podczas produkcji i kiedy pewne rozpuszczalniki, odczynniki czy inne surowce zostały użyte. Do tego, zanieczyszczenia mogą być przenoszone podczas procesu wytwarzania, kiedy używa się już zanieczyszczonego sprzętu lub odczynników. Ponadto, w przypadkach, gdzie nitrozoaminy mogą powstawać lub mogą zostać przeniesione podczas produkcji, zanieczyszczenia w normalnych warunkach powinny być kontrolowane i usuwane w trakcie procesu wytwarzania. W związku z tym, pomimo niskiego ryzyka obecności nitrozoamin, podmioty odpowiedzialne (MAHs) zostały poproszone o powzięcie środków ostrożności, mających na celu zmniejszenie ryzyka powstawania lub obecności nitrozoamin podczas wytwarzania wszystkich produktów leczniczych, zawierających chemicznie zsyntetyzowane substancje czynne (APIs), tj. podmioty odpowiedzialne (MAHs) powinny dokonać przeglądu swoich procesów wytwórczych w celu zidentyfikowania i, jeżeli wykryte, ograniczenia ryzyka obecności zanieczyszczeń w postaci nitrozoamin we wszystkich produktach leczniczych stosowanych u ludzi zawierających chemicznie zsyntetyzowane substancje czynne.


tablets and chemical structures

Podmioty odpowiedzialne (MAHs) powinny współpracować z wytwórcami substancji czynnych i produktów gotowych, w celu dokonania przeglądu procesów wytwarzania substancji czynnych i produktów gotowych w zakresie zapobiegania powstawaniu nitrozoamin tak samo, jak zanieczyszczeniu lub zanieczyszczeniu krzyżowemu, biorąc pod uwagę ich wiedzę na temat procesów wytwarzania oraz potencjalne źródła zanieczyszczeń nitrozoaminami.

Posiadacze pozwoleń na dopuszczenie do obrotu (MAHs) są odpowiedzialni za zapewnienie, że ich produkty lecznicze zostały wytworzone zgodnie z wymaganiami ustanowionymi w Dyrektywie 2001/83/WE. Posiadacze pozwoleń na dopuszczenie do obrotu (MAHs) są odpowiedzialni za jakość, bezpieczeństwo i skuteczność swoich produktów z uwzględnieniem jakości substancji czynnych (APIs), substancji pomocniczych i surowców użytych do wytwarzania produktu gotowego. Podmioty odpowiedzialne (MAHs) powinny zatem zapewnić (poprzez umowy jakościowe), że oni oraz posiadacze pozwoleń na wytwarzanie mają dostęp do odpowiednich informacji od wytwórców substancji czynnych (APIs), które dotyczą potencjalnego tworzenia się/powstawania zanieczyszczeń w postaci nitrozoamin oraz możliwego zanieczyszczenia krzyżowego. Przypomina się również posiadaczom pozwoleń na wytwarzanie o ich odpowiedzialności w zakresie zapewnienia stosowania substancji czynnych (APIs), które zostały wytworzone zgodnie z zasadami dobrej praktyki wytwarzania (GMP) dla substancji czynnych.

ASE Pharma Solutions

Informacje potrzebne do przeprowadzenia oceny ryzyka powinny zostać udostępnione podmiotom odpowiedzialnym (MAHs) przez wytwórców. Nawet dla produktów z dokumentacją główną substancji czynnej (ASMF) czy certyfikacją zgodności z monografiami opisanymi w Farmakopei Europejskiej (CEPs) obejmujących informacje, które nie są dostępne dla podmiotów odpowiedzialnych (MAHs), pozostają oni odpowiedzialni za zapewnienie, że rzetelne analizy ryzyka umożliwiające podmiotowi odpowiedzialnemu (MAH) przyjęcie odpowiedzialności za jakość substancji czynnej i produktu leczniczego zostały właściwie przeprowadzone przez posiadacza/właściciela ASMF czy certyfikatu zgodności (CEP).

 

EC (KE)

 

Aktualizacja [20/02/2020]


risk management

Chociaż końcowe wnioski wynikające z przypadków nieoczekiwanej obecności w substancjach czynnych (APIs) zanieczyszczeń w postaci nitrozoamin nie są jeszcze dostępne, wstępne zalecenia sugerują konieczność polepszenia zapewnienia, że podmioty odpowiedzialne (MAHs) wypełniają swoje obowiązki wynikające z przepisów prawa w zakresie jakości swoich produktów. Jest ważne, aby wzmocnić nadzór podmiotu odpowiedzialnego (MAH) wziąwszy pod uwagę to, że niektórzy wytwórcy substancji czynnych (APIs), których sprawa dotyczy, nie przeprowadzili postępowania wyjaśniającego mającego na celu określenie przyczyny pierwotnej/źródłowej w zakresie problemów z jakością i nie zrozumieli zasad dotyczących zarządzania ryzykiem jakości.

Inną problematyczną kwestią jest fakt, że w pewnych przypadkach, gdy substancja czynna (API) zostaje zarejestrowana w procedurze ASMF lub w postaci certyfikatu zgodności (CEP), podmioty odpowiedzialne (MAHs) nie mają dostępu do wystarczającej ilości informacji dotyczących procesu wytwarzania i kontroli substancji czynnej (API), ponieważ te informacje są traktowane przez wytwórców substancji czynnej jako poufne.


 

Dla produktów leczniczych zawierających substancje czynne (APIs) inne niż sartany z pierścieniem tetrazolowym, należy podjąć następujące kroki:


risk management
capsule/drug analysis
product lifecycle

Krok 1:
Analiza ryzyka

Krok 2:
Badania konfirmacyjne

Krok 3: Zmiany do pozwoleń na dopuszczenie do obrotu


MAH powinien przeprowadzić ocenę ryzyka swoich produktów leczniczych zawierających chemicznie zsyntetyzowane substancje czynne (APIs) (tj. wszystkich dopuszczonych do obrotu produktów leczniczych stosowanych u ludzi obejmujących produkty generyczne oraz leki dostępne bez recepty (OTC)) z wykorzystaniem zasad zarządzania ryzykiem jakości i dokonać oceny możliwości wystąpienia nitrozoamin w każdym produkcie leczniczym, najpóźniej w ciągu 6 miesięcy od dnia publikacji zawiadomienia (26 września 2019 roku),

Aktualizacja [23/11/2019]

tj. MAH powinien złożyć raport z analizy najpóźniej do 26 marca 2020 roku;

Aktualizacja [26/03/2020]

termin zakończenia pierwszego etapu procedury (analiza ryzyka) zostaje przedłużony do 1 października 2020 roku;

Aktualizacja [4/09/2020]

dla produktów zawierających chemicznie zsyntetyzowane substancje czynne (APIs), analiza ryzyka z etapu 1, powinna zakończyć się i być zaraportowana najpóźniej do 31 marca 2021 roku;

dla produktów zawierających biologiczne substancje czynne (APIs), analiza ryzyka z etapu 1, powinna zakończyć się i być zaraportowana najpóźniej do 1 lipca 2021 roku;

Aktualizacja [8/01/2020]

Podmioty odpowiedzialne (MAHs) za sartany z grupą tetrazolową (tj. te, które zostały objęte odpowiednią procedurą arbitrażu przewidzianą w art. 31) powinny spełniać warunki ustanowione w tej procedurze; jednakże uwzględniając to, że dodatkowe przyczyny pierwotne/źródłowe zostały ujawnione już po zakończeniu tej procedury, te dodatkowe czynniki ryzyka należy również uwzględnić dla produktów zawierających sartany z grupą tetrazolową;

MAH powinien uszeregować produkty w celu ustalenia kolejności w jakiej jego produkty będą oceniane, rozpoczynając od produktów leczniczych z największym ryzykiem wystąpienia nitrozoamin;
w celu uszeregowania produktów MAH może rozważyć czynniki takie jak przyjmowana maksymalna dawka dzienna/dobowa, czas trwania leczenia, wskazanie terapeutyczne i liczba leczonych pacjentów; dla przykładu, produkty lecznicze z wyższą dawką dobową i te stosowane długotrwale mogą być potraktowane priorytetowo;

MAH powinien wziąć pod rozwagę wyniki przeglądu dokonanego przez CHMP dla sartanów;

MAH powinien poinformować właściwe kompetentne organy o wynikach przeprowadzonej analizy ryzyka;

w przypadku, kiedy ryzyko obecności nitrozoamin zostanie zidentyfikowane jako wynik przeprowadzonej oceny ryzyka, należy przeprowadzić analizy potwierdzające z wykorzystaniem odpowiednio zwalidowanych i czułych metod zgodnie z kolejnością, w jakiej produkty lecznicze zostały uszeregowane w wyniku przeprowadzonej analizy ryzyka;
wartości dopuszczalnego spożycia (AI), które powinny stanowić podstawę dla tymczasowych limitów dla NDMA, NDEA, NMBA, DIPNA oraz EIPNA zostały zaprezentowane w tabeli powyżej;

produkty zidentyfikowane jako te, o wysokim priorytecie powinny być przebadane najszybciej jak to możliwe;

badania konfirmacyjne wszystkich produktów leczniczych, dla których zidentyfikowano ryzyko obecności nitrozoamin oraz składanie wniosków odnośnie wymaganych zmian w pozwoleniach na wytwarzanie powinny zakończyć się najpóźniej w ciągu 3 lat od dnia publikacji zawiadomienia (26 września 2019 roku) lub wcześniej, o ile zasadne;

Aktualizacja [4/09/2020]

dla produktów zawierających chemicznie zsyntetyzowane substancje czynne (APIs) oczekuje się zakończenia procesów w zakresie badań konfirmacyjnych z etapu 2 oraz złożenia wszelkich zmian wymaganych do pozwoleń na dopuszczenie do obrotu (Etap 3) najpóźniej do 26 września 2022 roku;

dla produktów zawierających biologiczne substancje czynne (APIs) oczekuje się zakończenia procesów w zakresie badań konfirmacyjnych z etapu 2 oraz złożenia wszelkich zmian wymaganych do pozwoleń na dopuszczenie do obrotu (Etap 3) najpóźniej do 1 lipca 2023 roku;

MAH powinien poinformować kompetentne władze natychmiast, jeżeli wyniki badań potwierdzają obecność zanieczyszczeń w postaci nitrozoamin niezależnie od wykrytej ilości;

MAH powinien w stosownym terminie złożyć wniosek o zmianę w celu wprowadzenia koniecznych zmian, takich jak zmiana procesu wytwarzania czy zmiany w specyfikacjach produktu;


Na każdym etapie, jeżeli wyniki wskazują na bezpośrednie zagrożenia dla zdrowia publicznego, terminy należy skrócić i natychmiast poinformować kompetentne organy.

 

Aktualizacja [8/01/2020]

Kiedy już Kroki 1 i 2 zostały zakończone, od podmiotów odpowiedzialnych (MAHs) wraz z wytwórcami substancji czynnej (API) i produktu gotowego oczekuje się, aby utrzymali jakość produktu poprzez cały okres jego życia i dlatego dokonywali przeglądu wyników analizy ryzyka i badań, gdy nowe informacje na temat potencjalnych przyczyn źródłowych odnośnie powstawania nitrozoamin lub zanieczyszczenia nitrozoaminami będą dostępne. Odpowiednie harmonogramy przeprowadzenia analizy ryzyka i badań dla nowo zidentyfikowanych ryzyk powinny zostać wdrożone zależnie od poziomu tego ryzyka i jego wpływu.

 

 

EDQM

 

Aktualizacja [23/11/2019]

Chociaż Europejska Dyrekcja ds. Jakości Leków i Ochrony Zdrowia (EDQM) nie oczekuje, aby kwestia obecności nitrozoamin miała wpływ na wiele substancji, to jest teraz właściwe, aby rozszerzyć przegląd na wszystkie inne substancje czynne (APIs inne niż sartany z pierścieniem tetrazolowym) wytwarzane na drodze syntezy chemicznej, dla których certyfikaty zgodności (CEPs) zostały przyznane. W związku z tym, EDQM zwraca się do właścicieli takich certyfikatów zgodności (CEPs), aby przeprowadzili oni proces opisany poniżej (który jest podobnym, składającym się z kilku etapów podejściem do tego, który obowiązuje podmioty odpowiedzialne (MAHs)).


risk management
drug analysis
product lifecycle

Krok 1:
Analiza ryzyka

Krok 2:
Badania konfirmacyjne

Krok 3: Zmiana do certyfikatu zgodności (CEP)


firmy, które są właścicielami certyfikatów zgodności (CEPs) powinny przeprowadzić ocenę ryzyka swoich chemicznie syntetyzowanych substancji czynnych (APIs) pod względem powstawania nitrozoamin z wykorzystaniem zasad zarządzania ryzykiem jakości zgodnie z wytyczną ICH Q9;

właściciele certyfikatów zgodności (CEPs) powinni uszeregować substancje w celu ustalenia kolejności w jakiej będą one oceniane;
jeżeli jakimkolwiek substancjom nadano wysoki priorytet, to analiza ryzyka powinna być wykonana natychmiast;
analiza ryzyka powinna uwzględniać nie tylko ryzyko związane z procesem wytwarzania, ale również to, które wiąże się z wprowadzeniem materiałów użytych w procesie wytwarzania, np. materiałów wyjściowych, odczynników, rozpuszczalników – czy to świeżych czy odzyskiwanych itd.);
ocena ryzyka dla wszystkich certyfikatów zgodności (CEPs) powinna zakończyć się najpóźniej 26 marca 2020 roku;

Aktualizacja

termin zakończenia pierwszego etapu procedury (analiza ryzyka) zostaje przedłużony do 31 lipca 2020 roku z powodu pandemii COVID-19;

jeżeli żadne ryzyko nie zostało zidentyfikowane to nie jest wymagane, aby posiadacze certyfikatów zgodności (CEPs) potwierdzali EDQM zakończenie pierwszego etapu działań (Krok 1); natomiast wszędzie tam, gdzie ryzyko zostało zidentyfikowane, należy natychmiast powiadomić EDQM, a firma powinna przejść do drugiego etapu (Krok 2 Badania konfirmacyjne), i dalej harmonogramy, określające terminy, kiedy wyniki badań potwierdzających zostaną dostarczone do EDQM, powinny zostać EDQM wskazane;

wyniki pierwszego etapu działań (Krok 1) dotyczącego oceny ryzyka, którą przeprowadzono dla certyfikatu zgodności (CEP) powinny zostać przekazane klientom we wszystkich przypadkach (nawet jeżeli ryzyko nie zostało zidentyfikowane) tak, aby podmioty odpowiedzialne (MAHs) mogły użyć tych informacji w celu wypełnienia własnych zobowiązań;

w przypadku, kiedy ryzyko obecności nitrozoamin zostało zidentyfikowane w wyniku przeprowadzonej oceny ryzyka, należy przeprowadzić analizy potwierdzające stosując odpowiednio zwalidowane i czułe metody zgodnie z kolejnością, w jakiej substancje zostały uszeregowane w wyniku analizy ryzyka przeprowadzonej w pierwszym etapie (Krok 1);

substancje zidentyfikowane jako te, o wysokim priorytecie powinny być przebadane najszybciej jak to możliwe;

wszystkie substancje czynne (APIs), dla których zidentyfikowano ryzyko obecności nitrozoamin powinny zostać przebadane a wyniki przekazane do EDQM, i jeżeli zachodzi taka potrzeba, z propozycją dalszych działań (takich jak zmiana do certyfikatu zgodności (CEP));

właściciele certyfikatów zgodności (CEPs) powinni poinformować EDQM natychmiast, jeżeli wyniki badań potwierdzają obecność zanieczyszczenia w postaci nitrozoaminy niezależnie od wykrytej ilości oraz dostarczyć wyniki badań;
firmy, po tym jak poinformują EDQM o planie i harmonogramie określającym realizację trzeciego etapu (Krok 3), powinny przejść do tego etapu działań (Krok 3);

w przypadkach, w których wykryto zanieczyszczenia w postaci nitrozoamin posiadacze certyfikatów zgodności (CEPs) powinni złożyć wniosek o zmianę do swojej/swoich aplikacji w stosownym terminie w celu wprowadzenia wszelkich koniecznych zmian, takich jak zmiana w procesie wytwarzania, czy zmiany w specyfikacjach i wprowadzenie kontroli;

wymagane zmiany do dokumentacji aplikacyjnej o certyfikat zgodności (CEP) powinny zakończyć się najpóźniej 26 września 2022 roku lub wcześniej, o ile zasadne;


Przypomina się właścicielom certyfikatów zgodności (CEPs) o ich odpowiedzialności w zakresie wypełnienia powyższej procedury dla wszystkich swoich certyfikatów zgodności (CEPs), na które ma wpływ.

EDQM może kontaktować się z posiadaczami certyfikatów zgodności (CEPs) w celu pozyskania informacji na temat ryzyka dotyczącego nitrozoamin na każdym etapie tego przeglądu. Na każde takie żądanie należy udzielić wyczerpującej odpowiedzi i to we właściwym czasie – terminowo.

EDQM podejmie działanie odnośnie każdego certyfikatu zgodności (CEP), np. zawieszenie, gdy pojawią się informacje dotyczące niedopuszczalnego poziomu zanieczyszczeń w postaci nitrozoamin w substancji czynnej, która stanowi przedmiot certyfikatu zgodności (CEP).

EDQM przypomina właścicielom certyfikatów zgodności (CEPs) o tym, że powinni oni przekazać odpowiednie informacje dotyczące analizy ryzyka, którą przeprowadzili dla swoich certyfikatów zgodności (CEPs), swoim klientom we wszystkich przypadkach (od pierwszego (Krok 1) do trzeciego (Krok 3) etapu a dla pierwszego etapu (Krok 1) nawet jeżeli ryzyko nie zostało zidentyfikowane) tak, aby podmioty odpowiedzialne (MAHs) mogły użyć tych informacji w celu terminowego wypełnienia własnych zobowiązań.

 

NEW! Aktualizacja [16/09/2020]


risk assessment

Ważne jest, aby zwrócić uwagę, że od 1 października 2020 roku, wnioskodawcy i właściciele certyfikatów zgodności (CEP) powinni systemowo dołączać analizę ryzyka dotyczącą potencjalnego tworzenia się nitrozoamin do każdego nowego wniosku o certyfikat zgodności (CEP), dokumentacji składanej w procedurze sister file lub wniosku o odnowienie, tak samo, jak do każdej zmiany, gdzie może zostać wprowadzone ryzyko powstawania nitrozoamin, tj. w przypadku zmian w procesach wytwarzania, zmiany dostawców materiałów wyjściowych lub produktów pośrednich, itp.


 
Źródło: EMA, EDQM, EC
 

Powiązane wpisy:

Leki przeciwcukrzycowe z metforminą i N-nitrozodimetyloamina (NDMA) – substancja o prawdopodobnym działaniu rakotwórczym dla człowieka

Przegląd, szeroko stosowanych w leczeniu stanów takich jak zgaga i wrzody żołądka, leków z ranitydyną z powodu wykrycia zanieczyszczenia, N-nitrozodimetyloaminy (NDMA), substancji o prawdopodobnym działaniu rakotwórczym dla człowieka!

Przegląd popularnych leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego – walsartanu – z powodu wykrycia zanieczyszczenia, N-nitrozodimetyloaminy (NDMA), substancji o prawdopodobnym działaniu rakotwórczym dla człowieka! (Część VIII)

Modele (Q)SAR – ważne narzędzie oceny ryzyka, wspomagające praktyczną implementację wytycznej ICH M7