Nitrozoaminy w produktach leczniczych stosowanych u ludzi – konsekwencje dla MAHs

Zachęcamy i serdecznie zapraszamy Wszystkich Państwa oraz Firmy
do uczestnictwa w wydarzeniach ON-LINE

Skontaktuj się z nami!

 
 
 

Lhasa Limited jest organizacją not-for-profit dostarczającą firmom rozwiązania w zakresie oprogramowania, które wspomagają podejmowanie świadomych decyzji na temat bezpieczeństwa chemicznego, zmniejszając tym samym potrzebę przeprowadzania testów na zwierzętach, usprawniając długotrwały i kosztowny proces rozwoju nowych leków i zabezpieczając zdrowie ludzkie przed szkodliwym działaniem substancji chemicznych. Zastosowanie Derek Nexus i Sarah Nexus może być pomocne w zakresie spełnienia zgodności z wytycznymi ICH M7 a Mirabilis jest narzędziem analizy ryzyka, które pozwala użytkownikom obliczyć czy potencjalnie mutagenne zanieczyszczenie zostanie wypłukane na drodze syntezy. To z kolei zapewnia przemysłowi standardowe podejście, które jest uznawane przez regulatorów zgodnie z wytycznymi ICH M7. Więcej informacji można znaleźć na stronie internetowej: https://www.lhasalimited.org/.

Komitet Europejskiej Agencji Leków (EMA) ds. produktów leczniczych stosowanych u ludzi (CHMP) domaga się, w ramach środków ostrożności, aby posiadacze pozwoleń na dopuszczenie do obrotu (MAHs) dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi, zawierających chemicznie zsyntetyzowane substancje czynne, dokonali przeglądu swoich leków ze względu na możliwą obecność nitrozoamin i przebadali wszystkie produkty obarczone ryzykiem. Jeżeli nitrozoaminy zostaną wykryte w jakichkolwiek ich produktach leczniczych, podmioty odpowiedzialne (MAHs) muszą bezzwłocznie poinformować władze, aby możliwe było powzięcie właściwych działań regulacyjnych.

Aktualizacja [8/01/2020]

Jeżeli jakikolwiek podmiot odpowiedzialny (MAH) lub wytwórca odkryje, że jakiekolwiek produkty powstałe w procesie innym niż synteza chemiczna, z uwzględnieniem produktów biologicznych, zawierają zanieczyszczenia w postaci nitrozoamin, powinien on natychmiast poinformować kompetentne władze.

Aktualizacja [4/09/2020]

W następstwie zakończenia przeglądu przeprowadzonego z mocy art. 5(3), CHMP uznał, że istnieje również ryzyko obecności nitrozoamin w biologicznych produktach leczniczych, w szczególności w lekach biologicznych, dla których mają zastosowanie następujące czynniki ryzyka:

Z powyższych przyczyn obecne wezwanie do przeglądu zostało rozszerzone również o wszystkie biologiczne produkty lecznicze stosowane u ludzi.

Aktualizacja [22/02/2021]

W lutym 2021 r. europejska sieć regulatorów do spraw produktów leczniczych uzgodniła plan implementacji w zakresie wyniku przeglądu naukowego dokonanego przez CHMP na mocy art. 5(3). To zharmonizowane podejście obejmuje szczególne działania, jakie podejmie sieć regulatorów, jeżeli nitrozoaminy zostaną wykryte w leku. Plan implementacji jest dostępny tutaj.

WAŻNE! Aktualizacja [28/10/2020]

Po przeanalizowaniu wiedzy na temat obecności nitrozoamin w produktach leczniczych zdobytej od czasu rozpoznania sprawy sartanów i po uwzględnieniu danych ocenionych w przeglądzie dokonanym na mocy art. 5(3), w szczególności odnośnie przyczyn pierwotnych/źródłowych, gdy okazało się, że przyczyny pierwotne mogą być liczne, współistniejące na każdym etapie produkcji lub przechowywania produktu leczniczego i nie można ich zawsze scharakteryzować, CHMP uznał, że wynik przeglądu dokonanego dla sartanów powinien zostać ponownie rozpoznany w świetle wyniku przeglądu dokonanego na mocy art. 5(3).

Opinia CHMP na temt wpływu procedury z art. 5(3) dotyczącej nitrozoamin w produktach leczniczych stosowanych u ludzi na procedurę z art. 31 Dyrektywy 2001/83/WE przeprowadzoną dla produktów leczniczych-sartanów, zawierających pierścień tetrazolowy, ma zostać wydana w listopadzie 2020 r.

W październiku 2020 r. europejska sieć regulatorów do spraw leków uzgodniła plan implementacji dla wszystkich zaleceń dotyczących zmniejszenia ryzyka obecności zanieczyszczeń w lekach oraz zapewnienia, że regulatorzy będą lepiej przygotowani do zarządzania przypadkami nieoczekiwanych zanieczyszczeń, które to zostały opisane w raporcie na temat wniosków płynących z obecności nitrozoamin w sartanach. Plan implementacji jest dostępny tutaj.

Aktualizacja [14/12/2020]

Komitet Europejskiej Agencji Leków (EMA) ds. produktów leczniczych stosowanych u ludzi (CHMP) ujednolicił rekomendacje w zakresie ograniczania zanieczyszczeń w postaci nitrozoamin w produktach leczniczych- sartanach, z ostatnimi zaleceniami, które wydał dla innych klas leków.

Główna zmiana dotyczy limitów dla nitrozoamin, które wcześniej miały zastosowanie do składników czynnych/aktywnych, ale teraz będą stosowane do produktów gotowych, np. tabletek. Te limity, oparte na standardach uzgodnionych na poziomie międzynarodowym (ICH M7(R1)), powinny zapewnić, że zwiększone ryzyko zachorowania na raka, wywołanego nitrozoaminami w jakichkolwiek sartanach, jest poniżej 1 w 100 000 dla osoby przyjmującej lek w terapii przez okres życia.

Zgodnie z wcześniejszymi zaleceniami, przedsiębiorstwa powinny dysponować właściwymi strategiami kontroli w celu zapobiegania lub ograniczenia obecności zanieczyszczeń w postaci nitrozoamin w możliwie największym stopniu oraz, gdzie to konieczne, udoskonalić swoje procesy wytwórcze. Firmy powinny również przeprowadzić analizę ryzyka w kierunku obecności nitrozoamin w ich lekach i przeprowadzić odpowiednie badania.

Aktualizacja [03/03/2021]

DECYZJA WYKONAWCZA KOMISJI z dnia 19.2.2021 r. zmieniająca decyzję Komisji C(2019) 2698 z dnia 2 kwietnia 2019 r. dotyczącą, na podstawie art. 31 dyrektywy 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady, pozwoleń na dopuszczenie do obrotu produktów leczniczych stosowanych u ludzi, zawierających substancje czynne „kandesartan”, „irbesartan”, „losartan”, „olmesartan”, „walsartan” jest dostępna tutaj a Aneksy (Aneks I Wnioski naukowe i Aneks II Zmiany warunków pozwolenia (pozwoleń) na dopuszczenie do obrotu) są dostępne tutaj.

Nitrozoaminy zostały sklasyfikowane jako substancje o prawdopodobnym działaniu rakotwórczym dla człowieka, co oznacza, że długoterminowa ekspozycja, powyżej pewnych poziomów, może zwiększyć ryzyko zachorowania na raka. Nitrozoaminy są obecne w niektórych produktach spożywczych oraz w wodzie pitnej, a tam gdzie zostały wykryte w produktach leczniczych, ryzyko rozwoju raka było niskie.

W tym miejscu należy przypomnieć, że wyniki przeglądu dla sartanów z pierścieniem tetrazolowym wskazują, że istnieje możliwość obecności nitrozoamin w substancjach czynnych (APIs) występujących w innych lekach, tj. substancjach czynnych innych niż sartany, zależnie od procesów wytwarzania substancji czynnej (API) i produktu gotowego.

Należy również zwrócić uwagę na to, że ślady N-nitrozodimetyloaminy (NDMA) zostały wykryte w chlorowodorku pioglitazonu od jednego wytwórcy substancji czynnej. Jako że poziomy nitrozoaminy w tym przypadku nie przekroczyły tymczasowych limitów ustanowionych w trakcie przeglądu sartanów (prosimy odnieść się do poniższej tabeli) uznano, że nie ma konieczności podejmowania działań na rynku. W ramach prewencji firmy, które wykorzystują do wytwarzania pioglitazonu pewne odczynniki, zostały zobligowane do tego, aby przebadać swoje produkty i zweryfikować swoje procesy w celu wykluczenia obecności zanieczyszczeń w postaci nitrozoamin. W ostatnim czasie zanieczyszczenia w postaci nitrozoamin zostały zidentyfikowane w seriach ranitydyny i w konsekwencji zainicjowany został ogólnounijny przegląd leków z ranitydyną.

Aktualizacja [8/01/2020]

Długookresowe limity dla nitrozoamin w produktach innych niż sartany są nadal rozpatrywane.

Dla każdego nowego przypadku wykrycia nitrozoamin w produkcie leczniczym, podmiot odpowiedzialny (MAH) powinien zastosować, w oczekiwaniu na wynik procedury prowadzonej przez CHMP ma mocy art. 5(3), tymczasowe limity obliczone dla leczenia w okresie życia i w oparciu o maksymalną dawkę dobową leku.

Tymczasowe limity dla zanieczyszczeń NDMA, NDEA oraz NMBA, DIPNA, EIPNA i NDBA zostały ustanowione zgodnie z aktualną wytyczną ICH M7(R1) i przedstawione w tabeli poniżej.

Jeżeli taki tymczasowy limit nie został przekroczony, to należy powiadomić kompetentne organy o wykrytych poziomach zanieczyszczeń.

Gdzie tymczasowy limit w produktach leczniczych został przekroczony przy leczeniu przez ograniczony okres czasu lub w leczeniu cyklicznym (np. jeden raz w tygodniu), wyższe ekspozycje dzienne mogą być zastosowane jako skorygowany limit tymczasowy. Podejście opisane w wytycznej ICH M7 jako ekspozycja krótsza niż w okresie życia (LTL) może być zastosowane w celu obliczenia skorygowanych limitów tymczasowych dla zanieczyszczeń obecnych w produktach leczniczych podawanych przez okres krótszy niż przez okres życia (LTL) i zostały one przedstawione w poniższej tabeli:

WAŻNE! Aktualizacja [28/10/2020]

 

W celu zachowania ostrożności, jako środek zapobiegawczy, CHMP nie zaleca generalnego stosowania podejścia LTL do zanieczyszczeń w postaci nitrozoamin. CHMP uznał, że implementacja limitów dla nitrozoamin w produktach leczniczych w oparciu o zasady wytycznej ICH M7 dla substancji, z tzw. grupy ryzyka i wyliczonych z uwzględnieniem dziennej ekspozycji w okresie życia, stanowiłoby najwłaściwsze i uzasadnione naukowo podejście, które byłoby również spójne z ogólnie przyjętymi zasadami postępowania z zanieczyszczeniami mutagennymi zgodnie z wytyczną ICH M7(R1) i umożliwiłoby również ochronę zdrowia publicznego. W istocie, w celu ochrony zdrowia publicznego takie podejście uważa się za wystarczająco zachowawcze/ostrożne, szczególnie z dodatkowym zabezpieczeniem, polegającym na niedopuszczeniu podejścia LTL, które teoretycznie mogłoby prowadzić do wysokiej, ostrej ekspozycji na nitrozoaminy z produktów leczniczych stosowanych jedynie przez krótkie okresy czasu.

Podejście uwzględniające ryzyko ma zastosowanie do wszystkich dróg podania i brak korekt do limitów tymczasowych jest generalnie uzasadniony, chyba że dane uzasadniają różnice wynikające ze specyficznej drogi podania i, że powinny zostać ocenione indywidualnie dla konkretnego przypadku.

Nie oczekuje się powstawania nitrozoamin podczas wytwarzania zdecydowanej większości substancji czynnych (APIs) poza grupą sartanów z pierścieniem tetrazolowym. Niemniej jednak, obecnie wiadomo, że te zanieczyszczenia mogą tworzyć się w pewnych warunkach podczas produkcji i kiedy pewne rozpuszczalniki, odczynniki czy inne surowce zostały użyte. Do tego, zanieczyszczenia mogą być przenoszone podczas procesu wytwarzania, kiedy używa się już zanieczyszczonego sprzętu lub odczynników. Ponadto, w przypadkach, gdzie nitrozoaminy mogą powstawać lub mogą zostać przeniesione podczas produkcji, zanieczyszczenia w normalnych warunkach powinny być kontrolowane i usuwane w trakcie procesu wytwarzania. W związku z tym, pomimo niskiego ryzyka obecności nitrozoamin, podmioty odpowiedzialne (MAHs) zostały poproszone o powzięcie środków ostrożności, mających na celu zmniejszenie ryzyka powstawania lub obecności nitrozoamin podczas wytwarzania wszystkich produktów leczniczych, zawierających chemicznie zsyntetyzowane substancje czynne (APIs), tj. podmioty odpowiedzialne (MAHs) powinny dokonać przeglądu swoich procesów wytwórczych w celu zidentyfikowania i, jeżeli wykryte, ograniczenia ryzyka obecności zanieczyszczeń w postaci nitrozoamin we wszystkich produktach leczniczych stosowanych u ludzi zawierających chemicznie zsyntetyzowane substancje czynne.

Podmioty odpowiedzialne (MAHs) powinny współpracować z wytwórcami substancji czynnych i produktów gotowych, w celu dokonania przeglądu procesów wytwarzania substancji czynnych i produktów gotowych w zakresie zapobiegania powstawaniu nitrozoamin tak samo, jak zanieczyszczeniu lub zanieczyszczeniu krzyżowemu, biorąc pod uwagę ich wiedzę na temat procesów wytwarzania oraz potencjalne źródła zanieczyszczeń nitrozoaminami.

Posiadacze pozwoleń na dopuszczenie do obrotu (MAHs) są odpowiedzialni za zapewnienie, że ich produkty lecznicze zostały wytworzone zgodnie z wymaganiami ustanowionymi w Dyrektywie 2001/83/WE. Posiadacze pozwoleń na dopuszczenie do obrotu (MAHs) są odpowiedzialni za jakość, bezpieczeństwo i skuteczność swoich produktów z uwzględnieniem jakości substancji czynnych (APIs), substancji pomocniczych i surowców użytych do wytwarzania produktu gotowego. Podmioty odpowiedzialne (MAHs) powinny zatem zapewnić (poprzez umowy jakościowe), że oni oraz posiadacze pozwoleń na wytwarzanie mają dostęp do odpowiednich informacji od wytwórców substancji czynnych (APIs), które dotyczą potencjalnego tworzenia się/powstawania zanieczyszczeń w postaci nitrozoamin oraz możliwego zanieczyszczenia krzyżowego. Przypomina się również posiadaczom pozwoleń na wytwarzanie o ich odpowiedzialności w zakresie zapewnienia stosowania substancji czynnych (APIs), które zostały wytworzone zgodnie z zasadami dobrej praktyki wytwarzania (GMP) dla substancji czynnych.

Informacje potrzebne do przeprowadzenia oceny ryzyka powinny zostać udostępnione podmiotom odpowiedzialnym (MAHs) przez wytwórców. Nawet dla produktów z dokumentacją główną substancji czynnej (ASMF) czy certyfikacją zgodności z monografiami opisanymi w Farmakopei Europejskiej (CEPs) obejmujących informacje, które nie są dostępne dla podmiotów odpowiedzialnych (MAHs), pozostają oni odpowiedzialni za zapewnienie, że rzetelne analizy ryzyka umożliwiające podmiotowi odpowiedzialnemu (MAH) przyjęcie odpowiedzialności za jakość substancji czynnej i produktu leczniczego zostały właściwie przeprowadzone przez posiadacza/właściciela ASMF czy certyfikatu zgodności (CEP).

EC (KE)

Aktualizacja [20/02/2020]

Chociaż końcowe wnioski wynikające z przypadków nieoczekiwanej obecności w substancjach czynnych (APIs) zanieczyszczeń w postaci nitrozoamin nie są jeszcze dostępne, wstępne zalecenia sugerują konieczność polepszenia zapewnienia, że podmioty odpowiedzialne (MAHs) wypełniają swoje obowiązki wynikające z przepisów prawa w zakresie jakości swoich produktów. Jest ważne, aby wzmocnić nadzór podmiotu odpowiedzialnego (MAH) wziąwszy pod uwagę to, że niektórzy wytwórcy substancji czynnych (APIs), których sprawa dotyczy, nie przeprowadzili postępowania wyjaśniającego mającego na celu określenie przyczyny pierwotnej/źródłowej w zakresie problemów z jakością i nie zrozumieli zasad dotyczących zarządzania ryzykiem jakości.

Inną problematyczną kwestią jest fakt, że w pewnych przypadkach, gdy substancja czynna (API) zostaje zarejestrowana w procedurze ASMF lub w postaci certyfikatu zgodności (CEP), podmioty odpowiedzialne (MAHs) nie mają dostępu do wystarczającej ilości informacji dotyczących procesu wytwarzania i kontroli substancji czynnej (API), ponieważ te informacje są traktowane przez wytwórców substancji czynnej jako poufne.

Dla produktów leczniczych zawierających substancje czynne (APIs) inne niż sartany z pierścieniem tetrazolowym, należy podjąć następujące kroki:

Na każdym etapie, jeżeli wyniki wskazują na bezpośrednie zagrożenia dla zdrowia publicznego, terminy należy skrócić i natychmiast poinformować kompetentne organy.

Aktualizacja [8/01/2020]

Kiedy już Kroki 1 i 2 zostały zakończone, od podmiotów odpowiedzialnych (MAHs) wraz z wytwórcami substancji czynnej (API) i produktu gotowego oczekuje się, aby utrzymali jakość produktu poprzez cały okres jego życia i dlatego dokonywali przeglądu wyników analizy ryzyka i badań, gdy nowe informacje na temat potencjalnych przyczyn źródłowych odnośnie powstawania nitrozoamin lub zanieczyszczenia nitrozoaminami będą dostępne. Odpowiednie harmonogramy przeprowadzenia analizy ryzyka i badań dla nowo zidentyfikowanych ryzyk powinny zostać wdrożone zależnie od poziomu tego ryzyka i jego wpływu.

NEW! Aktualizacja [25/10/2022]

Organy w UE mają świadomość tego, że dla niektórych substancji czynnych istnieje wyższe ryzyko powstawania zanieczyszczeń w postaci nitrozoamin będących pochodnymi substancji czynnej.

Szczególne ryzyko powstawania nitrozoamin należy odnotować dla substancji czynnych, które zawierają aminową grupę funkcyjną zdolną do reakcji nitrozowania. Zgłoszono przypadki, gdzie wykazano, że aminowa grupa funkcyjna była podatna na nitrozowanie i powstawanie odpowiadającego zanieczyszczenia w postaci związku N-nitrozowego, tj. NO-API. Substancje czynne, obejmujące/zawierające aminy drugorzędowe wydają się szczególnie podatne na tę reakcję, chociaż zaobserwowano również przypadki substancji czynnych obejmujących/zawierających aminy trzeciorzędowe. Takie aminy mogą również powstawać poprzez degradację, np. hydrolizę podczas procesu formulacji lub przechowywania. Azotyny zostały zidentyfikowane jako zanieczyszczenia w wielu popularnych substancjach pomocniczych. Podmioty odpowiedzialne (MAHs) i/lub wnioskodawcy powinni być świadomi, że zanieczyszczenia w postaci N-nitrozowych pochodnych substancji czynnej mogą powstawać na poziomach przekraczających dopuszczalne spożycie (AI) nawet, jeśli poziomy azotynów w substancjach pomocniczych są bardzo niskie.

EDQM

Aktualizacja [23/11/2019]

Chociaż Europejska Dyrekcja ds. Jakości Leków i Ochrony Zdrowia (EDQM) nie oczekuje, aby kwestia obecności nitrozoamin miała wpływ na wiele substancji, to jest teraz właściwe, aby rozszerzyć przegląd na wszystkie inne substancje czynne (APIs inne niż sartany z pierścieniem tetrazolowym) wytwarzane na drodze syntezy chemicznej, dla których certyfikaty zgodności (CEPs) zostały przyznane. W związku z tym, EDQM zwraca się do właścicieli takich certyfikatów zgodności (CEPs), aby przeprowadzili oni proces opisany poniżej (który jest podobnym, składającym się z kilku etapów podejściem do tego, który obowiązuje podmioty odpowiedzialne (MAHs)).

Przypomina się właścicielom certyfikatów zgodności (CEPs) o ich odpowiedzialności w zakresie wypełnienia powyższej procedury dla wszystkich swoich certyfikatów zgodności (CEPs), na które ma wpływ.

EDQM może kontaktować się z posiadaczami certyfikatów zgodności (CEPs) w celu pozyskania informacji na temat ryzyka dotyczącego nitrozoamin na każdym etapie tego przeglądu. Na każde takie żądanie należy udzielić wyczerpującej odpowiedzi i to we właściwym czasie – terminowo.

EDQM podejmie działanie odnośnie każdego certyfikatu zgodności (CEP), np. zawieszenie, gdy pojawią się informacje dotyczące niedopuszczalnego poziomu zanieczyszczeń w postaci nitrozoamin w substancji czynnej, która stanowi przedmiot certyfikatu zgodności (CEP).

EDQM przypomina właścicielom certyfikatów zgodności (CEPs) o tym, że powinni oni przekazać odpowiednie informacje dotyczące analizy ryzyka, którą przeprowadzili dla swoich certyfikatów zgodności (CEPs), swoim klientom we wszystkich przypadkach (od pierwszego (Krok 1) do trzeciego (Krok 3) etapu a dla pierwszego etapu (Krok 1) nawet jeżeli ryzyko nie zostało zidentyfikowane) tak, aby podmioty odpowiedzialne (MAHs) mogły użyć tych informacji w celu terminowego wypełnienia własnych zobowiązań.

Aktualizacja [16/09/2020]

Ważne jest, aby zwrócić uwagę, że od 1 października 2020 roku, wnioskodawcy i właściciele certyfikatów zgodności (CEP) powinni systemowo dołączać analizę ryzyka dotyczącą potencjalnego tworzenia się nitrozoamin do każdego nowego wniosku o certyfikat zgodności (CEP), dokumentacji składanej w procedurze sister file lub wniosku o odnowienie, tak samo, jak do każdej zmiany, gdzie może zostać wprowadzone ryzyko powstawania nitrozoamin, tj. w przypadku zmian w procesach wytwarzania, zmiany dostawców materiałów wyjściowych lub produktów pośrednich, itp.

Powiązane wpisy:

Leki przeciwcukrzycowe z metforminą i N-nitrozodimetyloamina (NDMA) – substancja o prawdopodobnym działaniu rakotwórczym dla człowieka

Przegląd, szeroko stosowanych w leczeniu stanów takich jak zgaga i wrzody żołądka, leków z ranitydyną z powodu wykrycia zanieczyszczenia, N-nitrozodimetyloaminy (NDMA), substancji o prawdopodobnym działaniu rakotwórczym dla człowieka!

Przegląd popularnych leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego – walsartanu – z powodu wykrycia zanieczyszczenia, N-nitrozodimetyloaminy (NDMA), substancji o prawdopodobnym działaniu rakotwórczym dla człowieka! (Część VIII)

Modele (Q)SAR – ważne narzędzie oceny ryzyka, wspomagające praktyczną implementację wytycznej ICH M7