Koteże, ul. Sokoła 1, 83-200 Starogard Gdański
Tel/Fax: (+48) 58 531 02 59
Tel: (+48) 606 93 82 51

Modele (Q)SAR – ważne narzędzie oceny ryzyka, wspomagające praktyczną implementację wytycznej ICH M7

  • 29 września 2017
  • (Q)SAR, GTIs, ICH M7, kwalifikacja zanieczyszczeń, przewidywanie mutagenności, test mutacji bakteryjnych, zanieczyszczenia genotoksyczne, zanieczyszczenia mutagenne, zasady walidacji modeli qsar,

ASE Pharma Solutions

CZYM JEST KWALIFIKACJA ZANIECZYSZCZEŃ/PRODUKTÓW DEGRADACJI?

Ogólna koncepcja kwalifikacji zanieczyszczeń (lub produktów degradacji), została opisana w wytycznych ICH Q3A/B, w których kwalifikację definiuje się jako proces zbierania i oceny danych, który określa bezpieczeństwo biologiczne indywidualnego zanieczyszczenia (lub produktu degradacji) lub danego profilu zanieczyszczeń (lub degradacji) dla wyspecyfikowanego(ych) poziomu(ów).

O nas main

Chociaż ICH Q3A/B zawierają wytyczne, odnoszące się do kwalifikacji i kontroli większości zanieczyszczeń, dostarczają niewielu wskazówek dla tych zanieczyszczeń, które są reaktywne wobec DNA, tj. mających potencjał do indukowania bezpośredniego uszkadzania DNA poprzez reakcję chemiczną z DNA. Celem wytycznej ICH M7 jest zaprezentowanie praktycznego podejścia, służącego identyfikacji, klasyfikacji, kwalifikacji i kontroli takich zanieczyszczeń mutagennych, w celu ograniczenia potencjalnego ryzyka rakotwórczości, poprzez ustanowienie właściwych limitów dla tych zanieczyszczeń.
Taki rodzaj związku rakotwórczego, który wywołuje działanie mutagenne, jest zwykle wykrywany w teście mutacji powrotnej u bakterii.

Inne rodzaje związków genotoksycznych, które nie są mutagenne, wykazują zwykle progowe mechanizmy działania i na ogół nie stwarzają ryzyka rakotwórczości u ludzi, kiedy są obecne na poziomach, odpowiadających poziomom dla zanieczyszczeń. Stąd, w celu ograniczenia możliwego ryzyka wywołania raka u ludzi, powiązanego z ekspozycją na potencjalnie mutagenne zanieczyszczenia, stosuje się test mutacji bakteryjnych, aby ocenić potencjał mutagenny i potrzebę kontroli. W oparciu o zgromadzoną wiedzę, do przewidywania wyników mutagenności u bakterii, wykorzystuje się oceny, dokonywane na podstawie struktury. Istnieją różne metody, które służą przeprowadzaniu takich ocen i obejmują one przegląd dostępnej literatury i/lub ocenę toksykologiczną w oparciu o metody obliczeniowe, takie jak (Q)SAR.

(Q)SAR i SAR, w kontekście wytycznej ICH M7, odnosi się do relacji, pomiędzy (pod)strukturą molekularną związku i jego aktywnością mutagenną, którą określono z wykorzystaniem zależności (ilościowej) struktura-aktywność ((Quantitative) Structure-Activity Relationships), i którą uzyskano z danych eksperymentalnych.

IDENTYFIKACJA ZAGROŻENIA I OCENA RYZYKA Z WYKORZYSTANIEM MODELI (Q)SAR

Technologia (Q)SAR staje się szczególnie ważna wszędzie tam, gdzie brakuje danych empirycznych dla celów identyfikacji zagrożenia i oceny ryzyka. Technologia (Q)SAR, umożliwia prognozowanie wyników testów laboratoryjnych, zanim zostaną one przeprowadzone. Rozwój i zastosowanie metod, nazywanych niebadawczymi, opiera się na zasadzie podobieństwa, tj. hipotezie, że podobne struktury chemiczne, będą wykazywały podobne zachowania pod względem chemicznym.

O nas main

Zgodnie z wytyczną ICH M7, ocenę toksykologiczną zanieczyszczeń mutagennych w oparciu o modele obliczeniowe, przeprowadza się z wykorzystaniem metodologii (Q)SAR, co ma na celu przewidywanie/prognozowanie wyniku testu mutagenności u bakterii. To z kolei, prowadzi do zakwalifikowania ich do Klasy 3, 4 lub 5 spośród pięciu (5) Klas, opisanych w wytycznej ICH M7 i stanowiących Klasyfikację zanieczyszczeń odnośnie ich potencjału mutagennego i rakotwórczego. Stosuje się dwie komplementarne względem siebie metodologie (Q)SAR. Jedna metodologia, powinna opierać się o reguły/zasady eksperckie a druga, o statystykę. Modele (Q)SAR, wykorzystujące takie metodologie prognozowania, powinny być zgodne z ogólnymi zasadami walidacji, przedstawionymi przez Organizację Współpracy Gospodarczej i Rozwoju (OECD, Organisation for Economic

Co-operation and Development).

ZASADY WALIDACJI MODELI (Q)SAR WEDŁUG OECD

W tym miejscu, należy zwrócić uwagę na to, że wprowadzenie nowej technologii do formalnego procesu podejmowania decyzji, wywołało jakiś czas temu dyskusję, dotyczącą barier akceptacji (Q)SAR przez agencje regulacyjne. Uznano, że krytycznym elementem akceptacji regulacyjnej jest stworzenie osadzonego naukowo procesu walidacji modeli (Q)SAR, który pozwoli poszczególnym agencjom regulacyjnym, ustalić wiarygodność oszacowań (Q)SAR. Innymi słowy, akceptacja (Q)SAR, jako alternatywnego źródła danych, wygenerowanego bez przeprowadzania badań, w procesie decyzyjnym, będzie się opierać na wiarygodności i przejrzystości konkretnego modelu (Q)SAR, w konkretnym kontekście regulacyjnym.

W celu ułatwienia zastosowania modelu (Q)SAR do celów regulacyjnych, należy dołączyć następujące informacje, dotyczące modelu:

  1. zdefiniowany punkt końcowy,
  2. jednoznaczny algorytm,
  3. zdefiniowany obszar/zakres stosowania,
  4. właściwe miary dopasowania, odporności i predykcji,
  5. interpretację mechanistyczną, o ile jest możliwa.

W związku z tym, że akceptacja dla (Q)SAR rośnie, wypełniając zapotrzebowanie na dane, przewiduje się, że poprawność/ważność pod względem statystycznym modeli pozostanie kluczowa, podczas gdy interpretacja mechanistyczna modeli oraz wyjaśnienie wyników modelowania, będzie wymagane.

Rozwój zbioru uzgodnionych zasad, uznano za ważny, nie tylko ze względu na dostarczenie organom regulacyjnym podstaw naukowych, odnośnie podejmowania decyzji, dotyczących akceptacji (lub przeciwnie) danych wygenerowanych przez (Q)SAR, ale również w celu promocji wzajemnej akceptacji modeli (Q)SAR poprzez zwiększenie przejrzystości i spójności raportowania wyników modelowania.

ZASTOSOWANIE WYTYCZNEJ ICH M7 DLA PRODUKTÓW W ROZWOJU KLINICZNYM I PRODUKTÓW W OBROCIE

ICH M7 stanowi źródło wytycznych dla nowych substancji leczniczych oraz nowych produktów leczniczych w trakcie ich rozwoju klinicznego i późniejszych wniosków o pozwolenie(a) na dopuszczenie do obrotu. Wytyczna ma zastosowanie również do wniosków porejestracyjnych dla produktów leczniczych wprowadzonych do obrotu oraz nowych wniosków o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dla produktów, zawierających substancję leczniczą, która jest już obecna we wcześniej zatwierdzonym produkcie.

O nas main

O nas main

Źródło: ICH i OECD
 

INFORMACJE O SZKOLENIU PT. 'ZANIECZYSZCZENIA GENOTOKSYCZNE W ŚWIETLE WYTYCZNEJ ICH M7'

Serdecznie zapraszamy Wszystkich Państwa, zainteresowanych aktualnymi regulacjami dotyczącymi zanieczyszczeń reaktywnych wobec DNA (mutagennych), ich klasyfikacji i kontroli, jak też zastosowaniem wytycznej ICH M7 dla produktów będących w obrocie oraz tych w rozwoju klinicznym, do uczestnictwa w planowanym szkoleniu otwartym. Prosimy o sprawdzanie informacji na naszej stronie szkoleń otwartych, na której znajdą Państwo szczegóły dotyczące daty i miejsca szkolenia.

Szkolenie jest dostępne dla firm również w formie szkolenia wewnętrznego. Zachęcamy Państwa do kontaktu.

Zapraszamy również do pobrania pliku z programem szkolenia.

Pobierz