Przegląd, szeroko stosowanych w leczeniu stanów takich jak zgaga i wrzody żołądka, leków z ranitydyną z powodu wykrycia zanieczyszczenia, N-nitrozodimetyloaminy (NDMA), substancji o prawdopodobnym działaniu rakotwórczym dla człowieka!

Zachęcamy i serdecznie zapraszamy Wszystkich Państwa oraz Firmy
do uczestnictwa w wydarzeniach ON-LINE

Skontaktuj się z nami!

 
 
 

Lhasa Limited jest organizacją not-for-profit dostarczającą firmom rozwiązania w zakresie oprogramowania, które wspomagają podejmowanie świadomych decyzji na temat bezpieczeństwa chemicznego, zmniejszając tym samym potrzebę przeprowadzania testów na zwierzętach, usprawniając długotrwały i kosztowny proces rozwoju nowych leków i zabezpieczając zdrowie ludzkie przed szkodliwym działaniem substancji chemicznych. Zastosowanie Derek Nexus i Sarah Nexus może być pomocne w zakresie spełnienia zgodności z wytycznymi ICH M7 a Mirabilis jest narzędziem analizy ryzyka, które pozwala użytkownikom obliczyć czy potencjalnie mutagenne zanieczyszczenie zostanie wypłukane na drodze syntezy. To z kolei zapewnia przemysłowi standardowe podejście, które jest uznawane przez regulatorów zgodnie z wytycznymi ICH M7. Więcej informacji można znaleźć na stronie internetowej: https://www.lhasalimited.org/.

Europejska Agencja Leków (EMA) rozpoczyna przegląd produktów leczniczych zawierających ranitydynę po tym, jak przeprowadzone badania wykazały, że niektóre z tych produktów zawierały zanieczyszczenie, N-nitrozodimetyloaminę (NDMA) na poziomach, które stwarzają zagrożenie według zasad opisanych w wytycznej ICH M7.

Wyniki uzyskane z ograniczonej liczby produktów wykazały, że dla większości zarówno substancji czynnych ranitydyna jak i produktów gotowych, NDMA występowała powyżej dopuszczalnego spożycia ustanowionego podczas procedury arbitrażu przewidzianej w art. 31 Dyrektywy 2001/83/WE dla sartanów z pierścieniem tetrazolowym (z uwzględnieniem maksymalnej dziennej/dobowej dawki dopuszczonej do obrotu w UE i długoterminowego stosowania przez osobę dorosłą o wadze 50 kg), prosimy odnieść się do poniższej tabeli.

 

W oparciu o badania na zwierzętach, N-nitrozodimetyloamina (NDMA), została sklasyfikowana jako substancja o prawdopodobnym działaniu rakotwórczym dla człowieka (substancja, która może powodować raka). NDMA jest obecna w niektórych produktach spożywczych i wodzie, ale nie przewiduje się, że stanowi zagrożenie, kiedy jest spożywana na bardzo niskich poziomach.

NEW! PILNE! Aktualizacja [02/10/2020] i [20/01/2021]

Komitet Europejskiej Agencji Leków (EMA) ds. produktów leczniczych stosowanych u ludzi (CHMP) potwierdził swoją rekomendację odnośnie wstrzymania w obrocie wszystkich leków z ranitydyną w UE z powodu obecności niskich poziomów zanieczyszczenia o nazwie N-nitrozodimetyloamina (NDMA). Taka rekomendacja jest następstwem ponownego rozpatrzenia opinii wydanej przez CHMP w kwietniu 2020 r., o które zwróciło się jedno z przedsiębiorstw sprzedających leki z ranitydyną.

W następstwie ponownego przeglądu, CHMP utrzymał warunki dotyczące zniesienia zawieszenia obrotu lekami, które obejmują wymagania dla firm w zakresie dostarczenia większej ilości danych na temat możliwego powstawania NDMA z ranitydyny wewnątrz organizmu. Przewiduje się, że tworzenie się NDMA w organizmie będzie bardzo niskie w następstwie podania pojedynczej niskiej dawki ranitydyny we wstrzyknięciu lub we wlewie (kroplówce). Dlatego, CHMP nieznacznie zmienił warunki dotyczące zniesienia wstrzymania w obrocie dla tych leków z ranitydyną, które podaje się we wstrzyknięciu lub wlewie jako pojedynczą, niską dawkę.

Końcowa opinia CHMP zostanie teraz przekazana do Komisji Europejskiej (KE), która wyda końcową, prawnie wiążącą decyzję do stosowania we wszystkich krajach członkowskich UE.

Wnioski naukowe dotyczące przeprowadzonej procedury zostały zaprezentowane w Aneksie II a Warunki zniesienia zawieszenia pozwolenia/pozwoleń na dopuszczenie do obrotu w Aneksie III.

PILNE! Aktualizacja [30/04/2020]

30 kwietnia 2020 r., Europejska Agencja ds. Leków (EMA) poinformowała opinię publiczną, że Komitet Europejskiej Agencji Leków (EMA) ds. produktów leczniczych stosowanych u ludzi (CHMP) zalecił zawieszenie wszystkich produktów leczniczych z ranitydyną w UE z powodu obecności niskich poziomów zanieczyszczenia o nazwie N-nitrozodimetyloamina (NDMA).

Dostępne dane w zakresie bezpieczeństwa nie wskazują, aby ranitydyna zwiększała ryzyko zachorowania na raka, a jakiekolwiek ewentualne ryzyko, najprawdopodobniej, byłoby bardzo niskie. Jednakże, jak wspomniano powyżej, NDMA została wykryta w wielu lekach z ranitydyną powyżej poziomów uznawanych za dopuszczalne, a do tego istnieją nierozstrzygnięte pytania, dotyczące źródła zanieczyszczeń.

Chociaż dokładne źródło zanieczyszczenia w ranitydynie pozostaje jeszcze do ustalenia, pewne dowody wskazują, że NDMA może powstawać poprzez degradację samej ranitydyny, nawet w normalnych warunkach przechowywania, z obserwowanym wzrostem poziomów „w okresie życia”. Nie jest jasne czy NDMA może również powstawać z ranitydyny w organizmie. Niektóre badania sugerują, że może, podczas gdy inne, że nie. Z uwagi na niepewność, CHMP zalecił zapobiegawcze zawieszenie tych leków w UE.

Wiele produktów leczniczych z ranitydyną nie jest dostępnych w UE od kilku miesięcy. Stało się tak, ponieważ organy krajowe wycofały je zapobiegawczo, podczas gdy Europejska Agencja Leków (EMA) kontynuowała swój przegląd.

Europejska Agencja Leków (EMA) zarekomendowała również warunki dla zniesienia zawieszenia produktów leczniczych z ranitydyną, obejmujące wymagania dla firm w zakresie dostarczenia większej ilości danych.

Przegląd produktów leczniczych z ranitydyną rozpoczął się 12 września 2019 r. na wniosek Komisji Europejskiej na mocy art. 31 Dyrektywy 2001/83/WE w celu dokonania oceny znaczenia poczynionych ustaleń, potencjalnych przyczyn pierwotnych oraz ich wpływu na stosunek korzyści do ryzyka dla produktów leczniczych zawierających ranitydynę.

Ranitydyna należy do grupy leków, określanych jako blokery receptora H2, które działają poprzez blokowanie receptorów histaminowych w żołądku i hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego.

Ranitydyna stosowana jest w leczeniu i zapobieganiu stanom wywołanym przez nadmiar kwasu w żołądku, takim jak zgaga i wrzody żołądka. Produkty lecznicze zawierające ranitydynę są dopuszczone do obrotu przez organy krajowe i są dostępne w postaci tabletek, syropów oraz formulacji do wstrzykiwań.

Metoda LC-MS do detekcji NDMA w substancji leczniczej ranitydyna oraz w produktach leczniczych została opublikowana przez FDA i jest dostępna tutaj.

Ta metoda powinna zostać zwalidowana przez użytkownika, jeżeli wyniki są wykorzystywane jako dane wspomagające wymaganą ocenę jakości API lub produktu leczniczego, lub jeżeli wyniki są wykorzystywane przy składaniu dokumentacji rejestracyjnej/regulacyjnej.

Aktualizacja [26/10/2019]

23 października 2019 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) udostępnia drugą metodę chromatografii cieczowej sprzężonej ze spektrometrią mas (LC- MS) dla wytwórców i regulatorów w celu wykrycia i oznaczenia ilości NDMA w ranitydynie. Agencja stosuje tę metodę do badania prób ranitydyny potencjalnie zawierających NDMA. Druga metoda LC- MS oznaczania NDMA w ranitydynie wykorzystuje znacznie szerzej dostępną technologię niż pierwsza opublikowana metoda. Agencja udostępnia drugą metodę, aby stanowiła alternatywę dla firm, które chcą przebadać swoje produkty lecznicze na obecność NDMA.

Pacjenci, którzy mają jakiekolwiek zapytania dotyczące ich aktualnego leczenia mogą porozmawiać ze swoim lekarzem lub farmaceutą. Istnieje wiele innych leków stosowanych w leczeniu takich samych schorzeń co ranitydyna, które mogą być zastosowane alternatywnie.

Należy tutaj podkreślić, że ranitydyna jest lekiem dostępnym bez recepty (OTC) oraz na receptę.

FDA

PILNE! Aktualizacja [04/04/2020]

1 kwietnia 2020 r., Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zażądała natychmiastowego wycofania wszystkich produktów leczniczych z ranitydyną, wydawanych na receptę i bez recepty (OTC), z rynku.

To ostatni etap trwającego postępowania dotyczącego zanieczyszczenia znanego jako N-nitrozodimetyloamina (NDMA) w lekach z ranitydyną (powszechnie znanych pod marką Zantac). Agencja ustaliła, że zanieczyszczenie w niektórych produktach z ranitydyną rośnie w czasie i podczas przechowywania w wyższych niż pokojowa temperaturach i może prowadzić u konsumentów do ekspozycji na to zanieczyszczenie na niedopuszczalnych poziomach. W wyniku takiego natychmiastowego żądania wycofania z rynku, produkty z ranitydyną nie będą dostępne w USA dla nowych lub już wypisanych recept, tak samo jak produkty OTC (produkty z ranitydyną dostępne bez recepty).

Nowe badania i analiza FDA podjęte po pozyskaniu informacji z laboratoriów zewnętrznych potwierdziły, że poziomy NDMA rosną w ranitydynie nawet podczas przechowywania w normalnych warunkach i wykazano też, że NDMA rośnie znacząco w próbach przechowywanych w wyższych temperaturach, obejmujących temperatury, na które produkt może być narażony w trakcie dystrybucji oraz podczas użytkowania przez konsumentów. Badania wykazały również, że im starszy jest produkt z ranitydyną czy też dłuższy jest okres czasu od momentu jego wytworzenia, poziom NDMA jest wyższy. Takie warunki mogą powodować wzrost poziomu NDMA w produktach z ranitydyną powyżej poziomu dopuszczalnego dziennego spożycia.

FDA radzi również konsumentom, którzy zażywają ranitydynę w postaci produktów OTC (dostępnych bez recepty), aby zaprzestali przyjmowanie jakichkolwiek tabletek czy płynów, które aktualnie posiadają. Pacjenci, którzy zażywają ranitydynę przepisaną na receptę, powinni skonsultować się ze swoim lekarzem odnośnie innych opcjonalnych metod leczenia zanim zaprzestaną stosować swoje leki, jako że istnieje wiele leków zatwierdzonych dla tego samego lub podobnego stosowania/wskazania co ranitydyna i, które nie niosą takiego samego ryzyka od NDMA.

Aktualizacja [26/10/2019]

23 października 2019 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) opublikowała więcej informacji w formie Pytań i Odpowiedzi na temat zanieczyszczenia NDMA w ranitydynie.

Aktualizacja [22/11/2019]

FDA kontynuuje badania nad obecnością zanieczyszczenia w postaci N - nitrozodimetyloaminy (NDMA) w ranitydynie i jest obecnie świadoma obecności NDMA w nizatydynie, która jest chemicznie podobna do ranitydyny. FDA zidentyfikowała NDMA w substancjach czynnych – ranitydynie i nizatydynie – oraz produktach gotowych w postaci tabletek i syropu. NDMA była obecna we wszystkich badanych próbkach. Badania ranitydyny w postaci iniekcyjnej wciąż trwają.

1 listopada 2019 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) udostępniła swoje wyniki badań laboratoryjnych produktów z ranitydyną i nizatydyną. FDA oznaczyła poziomy NDMA w ranitydynie i nizatydynie odpowiednio w przedziałach 0.02 - 2.85 ppm i 0.04 – 0.11 ppm.

Jest ważne, aby zaznaczyć, że FDA określiła poziom dopuszczalnego dziennego spożycia NDMA dla ranitydyny na 96 nanogramów lub 0.32 ppm.

FDA przeprowadziła również badania, które symulowały, co dzieje się z ranitydyną po tym, jak zostanie poddana ekspozycji kwasu w żołądku przy normalnej diecie. Wyniki tych badań wykazują, że NDMA nie powstaje poprzez taki proces. Podobnie, jeżeli ranitydyna zostaje poddana ekspozycji sztucznego środowiska jelitowego, NDMA nie powstaje. Jednakże, FDA musi nadal badać leki w ludzkim organizmie, aby w pełni zrozumieć czy ranitydyna tworzy NDMA.

Konsumenci, zażywający ranitydynę lub nizatydynę dostępną bez recepty (OTC), mogą rozważyć stosowanie innych produktów OTC zatwierdzonych dla swoich stanów chorobowych. Badania prób produktów alternatywnych, które przeprowadziła FDA, takich jak Pepcid (famotydyna), Tagamet (cymetydyna), Nexium (ezomeprazol), Prevacid (lanzoprazol) oraz Prilosec (omeprazol) nie wykazują, jak dotąd (dane na 12 listopada 2019 r.) obecności zanieczyszczenia w postaci NDMA w lekach.

Pacjenci, którzy zażywają ranitydynę lub nizatydynę z przepisu lekarza (na receptę) powinni porozmawiać ze swoimi lekarzami na temat innych opcji leczenia. Istnieje wiele leków zatwierdzonych dla takiego samego lub podobnego stosowania co ranitydyna i nizatydyna.

Aktualizacja [5/12/2019]

4 grudnia 2019 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) ogłosiła, że wytwórcy produktów zawierających ranitydynę i nizatydynę zostali poproszeni o rozszerzenie swoich badań w kierunku oznaczania NDMA na wszystkie serie leków zanim zostaną udostępnione konsumentom. Jeżeli badania wykazują NDMA powyżej poziomu dopuszczalnego dziennego spożycia (96 nanogramów lub 0.32 ppm dla ranitydyny), wytwórca musi zawiadomić agencję i nie powinien zwalniać serii do stosowania przez konsumentów.

Pomimo tego, że wykazano, iż ranitydyna nie tworzy NDMA w warunkach typowych dla środowiska żołądka istnieją również pewne dowody na to, że może istnieć powiązanie pomiędzy obecnością azotynów i powstawaniem NDMA w organizmie ludzkim, jeżeli ranitydyna lub nizatydyna są również obecne. Z tego powodu, konsumenci, którzy chcą kontynuować przyjmowanie tych leków powinni rozważyć ograniczenie spożywania przez siebie żywności zawierającej azotyny, np. przetworzonych mięs oraz konserwantów, takich jak azotyn sodu.

 
Źródło: EMA, EC, FDA
 
Zaktualizowano: 2020-10-02
 

Powiązane wpisy:

Leki przeciwcukrzycowe z metforminą i N-nitrozodimetyloamina (NDMA) – substancja o prawdopodobnym działaniu rakotwórczym dla człowieka

Nitrozoaminy w produktach leczniczych stosowanych u ludzi – konsekwencje dla MAHs

Przegląd popularnych leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego – walsartanu – z powodu wykrycia zanieczyszczenia, N-nitrozodimetyloaminy (NDMA), substancji o prawdopodobnym działaniu rakotwórczym dla człowieka! (Część VIII)

Modele (Q)SAR – ważne narzędzie oceny ryzyka, wspomagające praktyczną implementację wytycznej ICH M7