Badanie kliniczne produktów leczniczych z udziałem populacji pediatrycznej – dodatek do wytycznej ICH E11

6 października 2017 r. Europejska Agencja Leków (EMA), opublikowała zmienioną wersję wytycznej ICH E11(R1) guideline on clinical investigation of medicinal products in the pediatric population (Wytyczna na temat badań klinicznych produktów leczniczych w populacji pediatrycznej) w formie uzupełnienia. Termin wejścia w życie tego dokumentu upływa 28 lutego 2018 r.

Rozwój leku pediatrycznego zmienił się od czasu publikacji wytycznej ICH E11 w 2000 r., dlatego wymaga przeanalizowania dokonanych osiągnięć naukowych oraz zmian w zakresie regulacyjnym, które odnoszą się do populacji pediatrycznych. Dodatek do wytycznej nie zmienia celu, zaprezentowanego w oryginalnym dokumencie, który nakreśla ogólne podejście do bezpiecznych, skutecznych oraz etycznych badań produktów leczniczych w populacji pediatrycznej, ale uzupełnia i przedstawia wyjaśnienia oraz aktualny kontekst regulacyjny, dotyczący tematyki rozwoju leku pediatrycznego. Do tego, zharmonizowany dodatek do wytycznej, pomoże zdefiniować aktualne zalecenia oraz zminimalizować prawdopodobieństwo zaistnienia w regionach istotnych różnic, które odnosiłyby się do akceptacji danych, wygenerowanych w globalnych programach rozwoju leku pediatrycznego, a także zapewni dzieciom, możliwie szybki dostęp do leków.

„Ekstrapolacja pediatryczna” została zdefiniowana jako koncepcja przedstawienia dowodów, na poparcie skutecznego i bezpiecznego stosowania leków w populacji pediatrycznej, kiedy można założyć, że przebieg choroby oraz oczekiwana reakcja na produkt leczniczy, będzie wystarczająco podobna w populacji pediatrycznej i referencyjnej (dorosłych lub innej pediatrycznej).

W procesie ekstrapolacji pediatrycznej dokonuje się analiz wielu czynników, wspierających założenia, odnośnie podobieństwa choroby oraz podobieństwa odpowiedzi na leczenie, które obejmują dowody, na poparcie zależności ekspozycja-odpowiedź, pomiędzy populacjami pediatryczną i referencyjną, np. patogeneza choroby, kryteria diagnozowania choroby.

Jest ważne, aby zdawać sobie sprawę z niepewności i/lub ograniczeń, odnośnie istniejących danych, np. danych klinicznych lub historycznych oraz opublikowanej literatury, a także pozostałych niepewnych kwestii, dotyczących populacji pediatrycznej. W tym ostatnim przypadku, należy wygenerować dodatkowe informacje, np. informacje z modelowania i symulacji (M&S); informacje z badań przeprowadzonych na zwierzętach, z udziałem dorosłych czy badań przeprowadzonych w podgrupach pediatrycznych, w celu określenia możliwości akceptacji zastosowanego podejścia, odnoszącego się do ekstrapolacji.

Rozwój farmakologii klinicznej oraz technik ilościowego modelowania i symulacji (M&S) umożliwił postęp, odnośnie zastosowania koncepcji „świadomego” modelowania (np. matematyczne/statystyczne modele i symulacje oparte o fizjologię, patologię i farmakologię) w rozwoju leków. Modelowanie i symulacje (M&S) pomagają w ilościowym ujęciu dostępnych informacji oraz wspomagają w zdefiniowaniu planu badań klinicznych, prowadzonych z udziałem dzieci i/lub strategii dawkowania. Uwzględniając ograniczoną możliwość zbierania danych w populacji pediatrycznej, rozwój leku pediatrycznego potrzebuje narzędzi, niwelujących braki w wiedzy. Modelowanie i symulacje (M&S) to jedno z takich narzędzi, które może być pomocne w uniknięciu badań z udziałem populacji pediatrycznej, które nie są konieczne oraz przyczynić się do zapewnienia, że właściwe dane zostały wygenerowane przy udziale najmniejszej liczby dzieci.

Przydatność modelowania i symulacji (M&S) w rozwoju leku pediatrycznego obejmuje (choć nie jest ograniczona do):

• symulację badania klinicznego,
• dobór dawki,
• wybór i optymalizację projektu/planu badania,
• dobór punktu końcowego
• oraz ekstrapolację pediatryczną.

W procesie modelowania i symulacji (M&S) tworzy się ilościowe modele matematyczne, wykorzystując wszelkie dostępne i stosowne źródła aktualnej wiedzy.

Właściwie przeprowadzone modelowanie i symulacje (M&S) mogą dostarczyć informacji na temat farmakokinetyki, farmakodynamiki, skuteczności i bezpieczeństwa leku. Nowa wiedza jest iteracyjnie uwzględniana w modelu, w celu jego korekty i udoskonalenia.

W pediatrii jest szczególnie krytyczne, aby ze zrozumieniem uwzględnić dojrzewanie układów narządów, tj. rozumieć, że dane ze starszych podgrup, niekoniecznie mogą dostarczyć informacji dla młodszych podgrup.

Ocena ryzyka jest krytyczną częścią modelowania i symulacji (M&S). Kliniczne i statystyczne skutki konkretnego podejścia, powinny zostać omówione z ekspertami, w celu zdefiniowania ryzyka i postępowania z tym ryzykiem. Ryzyko powiązane z akceptacją modelu jest proporcjonalne do udziału modelu w procesie podejmowaniu decyzji w trakcie rozwoju produktu i jej skutków. Ryzyko należy ocenić i starannie rozważyć, odnośnie wiarygodności modelu w kontekście stosowania.

Istnieją trzy istotne, praktyczne czynniki, które należy uwzględnić:

• wykonalność/możliwość przeprowadzenia badań (niewielka liczba dzieci, które kwalifikują się do badań; ograniczone zasoby, w kontekście specyfiki pediatrycznej, w ośrodkach badawczych; braki w zakresie dedykowanych sieci badań pediatrycznych),
• ocena wyników badań (odpowiednie punkty końcowe dla określonego wieku oraz podgrup rozwojowych; ocena potencjalnych pediatrycznych punktów końcowych, jako część programu rozwojowego, dotyczącego populacji osób dorosłych),

• oraz długoterminowe aspekty kliniczne, obejmujące bezpieczeństwo (jest mało prawdopodobne, że specyficzne dla dzieci zdarzenia niepożądane, zostaną wykryte w programach rozwojowych, które są ograniczone, odnośnie zakresu i czasu trwania; zaplanowane gromadzenie danych, dotyczących bezpieczeństwa, pozyskanych z badań nieklinicznych, badań klinicznych prowadzonych u osób dorosłych, niezależnie od dawki lub wskazania, lub też informacji z innych źródeł, np. modelowania i symulacji (M&S); zaplanowane gromadzenie długoterminowych efektów leczenia dzieci, obejmujących wpływ na rozwój, wzrost i/lub dojrzewanie funkcjonalne narządów/układów narządów wraz z dokładną oceną danych wyjściowych).

Dla celów wytycznej ICH E11(R1), termin „formulacje pediatryczne”, obejmuje rozważania projektowe, odnośnie postaci, drogi podania, opakowania, urządzenia do odmierzania/dozowania lub podania leku pediatrycznego.

Postacie leków, przeznaczone dla osób dorosłych, nie są zawsze odpowiednie do stosowania w populacji pediatrycznej; jeżeli produkt dla dorosłych został użyty, może stworzyć ryzyko pod względem bezpieczeństwa, np. wielokrotne pobieranie małych objętości z fiolki, zaprojektowanej do jednokrotnego użycia dla osoby dorosłej; dzielenie tabletek, które nie posiadają dedykowanej kreski dzielącej, w celu zmniejszenia dawki. Stąd, planowanie rozwoju, odpowiedniej do wieku postaci leku, powinno być włączone do programu rozwoju leku, w jego najwcześniejszych etapach.

Istnieją pewne istotne kwestie, dotyczące formulacji pediatrycznych, które służą optymalizacji skuteczności oraz zminimalizowaniu ryzyka, odnoszącego się do błędów w stosowaniu i dawkowaniu leków, i które obejmują:

• właściwą dla określonego wieku postać leku (więcej niż jedna postać i/lub moc może być potrzebna, aby w pełni objąć zakres populacji pediatrycznych, dla których produkt leczniczy jest przeznaczony; rozwój formulacji przeznaczonych dla noworodków, wymaga szczególnej ostrożności, pod względem jej skutków fizjologicznych, metody dostarczania i warunków środowiska, takich jak temperatura, światło);
• łatwość przygotowania oraz instrukcje stosowania dla opiekunów (długo działające formulacje mogą być korzystne w miejscach, w których opiekun nie jest zawsze dostępny, np. szkoła; łatwość dokładnego odmierzenia dawki oraz możliwość podania małych objętości płynów, szczególnie noworodkom, niemowlakom i małym dzieciom);
• akceptację (np. smak – najlepiej, aby lekarstwo miało neutralny smak lub taki smak, który znajdzie akceptację w wielu kulturach; wielkość tabletki – niemowlęta nie są w stanie połknąć tabletek w/o standardowych wielkościach; należy rozważyć również alternatywne strategie podania dawki leku, takie jak kruszenie tabletek, podanie leku z pokarmem lub płynami);
• wybór i ilości substancji pomocniczych (substancje pomocnicze, mogą prowadzić do działań niepożądanych u dzieci, których nie zaobserwowano (lub nie zaobserwowano w takim samym stopniu) u osób dorosłych; alternatywne substancje pomocnicze do tych, które stanowią istotne ryzyko dla dzieci, powinny być zawsze brane pod uwagę, a ryzyko, które stwarza substancja pomocnicza, wyważone pod względem ciężkości choroby oraz dostępności alternatywnego leczenia);
• oraz zastosowanie alternatywnych systemów dostarczania i odpowiedniego opakowania.