GMP dla produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs) (Część II) i wyłączenie szpitalne/ zwolnienie dotyczące szpitali (HE)

22 listopada 2017 roku, Komisja Europejska (EC, European Commission) przyjęła i opublikowała dokument zatytułowany Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products (Wytyczne na temat dobrej praktyki wytwarzania (GMP) właściwe dla produktów leczniczych terapii zaawansowanej), który stanowi jedną z inicjatyw przedstawionych w dokumencie zatytułowanym Action Plan (Plan działania) dla produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs, Advanced Therapy Medicinal Products). Plan działania został uruchomiony w październiku 2017 r. w celu wspierania rozwoju ATMPs. Wytwórcy produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs) powinni spełniać wymagania tych wytycznych nie później niż 22 maja 2018 roku.

Nowe wytyczne, które opracowano po przeprowadzeniu zakrojonych na szeroką skalę konsultacji z zainteresowanymi stronami, Europejską Agencją Leków (EMA, European Medicines Agency) oraz z kompetentnymi władzami krajów członkowskich, dostosowują wymagania GMP do specyficznych właściwości produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs).

Informowaliśmy już na naszej stronie o projekcie dokumentu na temat wytycznych GMP dla ATMPs, który został opublikowany w czerwcu 2016 przez Komisję Europejską w celu przeprowadzenia konsultacji społecznych oraz o obawach wyrażonych przez Komitet PIC/S odnośnie propozycji Komisji Europejskiej, dotyczącej opracowania wytycznych GMP dla produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs) w formie odrębnego dokumentu.

ATMPs to produkty lecznicze przeznaczone do stosowania u ludzi, bazujące na genach lub komórkach, które stwarzają potencjalnie przełomowe możliwości leczenia urazów i chorób, szczególnie w przypadkach ciężkich, nieuleczalnych lub przewlekłych chorób, dla których nie występuje odpowiednia odpowiedź na tradycyjne metody leczenia.

W Unii Europejskiej, takie produkty reguluje Rozporządzenie (WE) Nr 1394/2007 w sprawie produktów leczniczych terapii zaawansowanej. Podstawą przedmiotowego rozporządzenia jest wymóg uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu zanim produkt leczniczy terapii zaawansowanej (ATMP) zostanie wprowadzony do obrotu. Ocenę takich produktów, w ramach Europejskiej Agencji Leków (EMA), prowadzi wyspecjalizowany komitet, Komitet ds. Terapii Zaawansowanych (CAT, Committee for Advanced Therapies), a pozwolenie zostaje udzielone przez Komisję Europejską. Od 2009 roku, EMA dokonała przeglądu 15 wniosków o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, z czego 8 produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs) zostało zatwierdzonych (3 zostały wycofane) – dane na styczeń 2017 roku.

Artykuł 28(2) rozporządzenia w sprawie ATMPs upoważnia również, pod pewnymi warunkami, państwa członkowskie do dopuszczenia stosowania terapii zaawansowanych, które nie są zatwierdzone przez Komisję w ramach, tzw.

wyłączenia szpitalnego/ zwolnienia dotyczącego szpitali. Wyłączenie szpitalne ma zastosowanie wyłącznie do produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs) wytworzonych na zamówienie dla konkretnego pacjenta i zastosowanych w warunkach szpitalnych. Takie produkty przygotowuje się na odpowiedzialność lekarza i są one wykorzystywane wyłącznie w państwie członkowskim, w którym zostały wyprodukowane (inaczej niż w przypadku ATMPs zatwierdzonych centralnie). Dodatkowo, kompetentne organy/ władze muszą autoryzować/ wydać zgodę na wyłączenie szpitalne dla ATMPs. Produkty lecznicze terapii zaawansowanej (ATMPs) muszą spełniać takie same wymagania krajowe dotyczące jakości, monitorowania i nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, jakie mają zastosowanie do produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu.

Wyłączenie szpitalne jest ważnym narzędziem ułatwiającym dostęp pacjentów do nowych metod leczenia w przypadku niezaspokojonych potrzeb leczniczych. Jednakże, stosowanie wyłączeń szpitalnych w miejsce standardowej procedury uzyskiwania pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, pozbawia duże grupy pacjentów w Europie korzyści wynikających z terapii. Podobnie, rozbieżności w implementacji Artykułu 28(2) w różnych państwach członkowskich, mogą mieć negatywny wpływ na dostęp pacjentów do leczenia czy też na rozwój produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs). Należy jednak zauważyć, że wyłączenie szpitalne ułatwia badania i rozwój terapii zaawansowanych przez organizacje niekomercyjne, takie jak ośrodki akademickie i szpitale oraz że może być ono wartościowym narzędziem pozyskiwania informacji przed ubieganiem się o pozwolenie na dopuszczenie do

obrotu. Jednak, to badania kliniczne muszą pozostać preferowaną ścieżką generowania danych klinicznych.

Aktualizacja [30/04/2020]

Jak wspomniano powyżej, wyłączenie szpitalne/zwolnienie dotyczące szpitali dla produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs) jest częścią ram prawnych UE w dziedzinie prawa farmaceutycznego, ale jego stosowanie leży w kompetencji kraju członkowskiego.

Mając na uwadze rozbieżne praktyki dotyczące stosowania art. 28 ust. 2 rozporządzenia w sprawie ATMPs w UE, wśród ekspertów krajowych, wciąż trwają dyskusje na temat stosowania wyłączenia szpitalnego/zwolnienia dotyczącego szpitali.

Tematy rozmów obejmują:

Głównym celem wymiany poglądów na temat stosowania wyłączenia szpitalnego/zwolnienia dotyczącego szpitali jest opracowanie dobrej praktyki, którą kraje członkowskie w drodze decyzji mogą wdrożyć (lub nie) do stosowania, w zakresie stosowania przez nie przepisów art. 3 ust. 7 Dyrektywy 2001/83/WE.

Wytwarzanie produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs) stwarza unikalne wyzwania (np. ograniczona dostępność i zmienność materiałów wyjściowych, krótki okres życia, bardzo małe wielkości serii), a stosowanie zasad GMP jest ciągle wskazywane jako problematyczne przez osoby opracowujące/ rozwijające produkty lecznicze terapii zaawansowanej (ATMPs). Dostosowania wprowadzone w ramach GMP dla produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs) nadal zapewniają wysoki poziom jakości ATMPs oraz wysoki poziom ochrony pacjentów. Dodatkowo, oczekuje się, że wytyczne będą miały istotny udział w rozwoju tych produktów i przyczynią się do zwiększenia możliwości włączenia pacjentów do badań klinicznych z produktami leczniczymi terapii zaawansowanej (ATMPs) w Unii Europejskiej.

W porównaniu do dokumentu, dla którego przeprowadzono konsultacje społeczne w 2016 roku, końcowa wersja wytycznych zawiera dodatkowe sekcje, podczas gdy inne zostały zmienione lub ich zapisy doprecyzowane. Główne różnice zostały przedstawione poniżej.

Rozdział 1. Wprowadzenie obejmuje informacje na temat podstaw prawnych związanych z produktami leczniczymi terapii zaawansowanej (ATMPs). Pierwsza sekcja wytycznych wyjaśnia, że zgodność z dobrą praktyką wytwarzania (GMP) jest obowiązująca dla wszystkich produktów leczniczych, którym pozwolenie na dopuszczenie do obrotu zostało udzielone. Podobnie, wytwarzanie badanych produktów leczniczych musi być zgodne z GMP. Produkty lecznicze terapii zaawansowanej (ATMPs), które są podawane pacjentom na mocy Artykułu 3(7) Dyrektywy 2001/83/WE, tzw. wyłączenia szpitalnego/ zwolnienia dotyczącego szpitali, muszą być wytwarzane zgodnie z równoważnymi standardami jakości do tych, w których wytwarzane są produkty lecznicze terapii zaawansowanej (ATMPs) objęte pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu.

Dodatkowo, w pięciu sekcjach zostały opisane zadania posiadacza pozwolenia na dopuszczenie do obrotu/ sponsora, szczególnie w odniesieniu do konieczności współpracy pomiędzy wytwórcą i posiadaczem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu/ sponsorem, dotyczące zdolności wytwórcy w zakresie zgodności z GMP; odpowiedzialności sponsora/ posiadacza pozwolenia na dopuszczenie do obrotu za zapewnienie, że specyfikacje/ instrukcje przekazane wytwórcy są zgodne z warunkami zezwolenia na badania kliniczne/ pozwolenia na dopuszczenie do obrotu a tym samym odpowiedzialności wytwórcy za zgodność ze specyfikacjami i instrukcjami dostarczonymi przez sponsora/ posiadacza pozwolenia na dopuszczenie do obrotu; czy wzajemnych zobowiązań posiadacza pozwolenia na dopuszczenie do obrotu/ sponsora i wytwórcy, które powinny być określone na piśmie.

Bardziej szczegółowo opisano również Farmaceutyczny System Jakości. W porównaniu do dokumentu poddanego szerokim konsultacjom, końcowa wersja wytycznych obejmuje dodatkowe wymagania w tym zakresie, np.:

• wyniki parametrów zidentyfikowanych jako atrybuty/ cechy jakości lub jako krytyczne, powinny podlegać badaniu trendu i sprawdzaniu w celu zapewnienia, że są ze sobą spójne;
• jako część Farmaceutycznego System Jakości, wytwórca powinien przeprowadzać inspekcje wewnętrzne;
• przeglądy jakości produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs) dopuszczonych do obrotu, powinny być przeprowadzane co rok a ich wyniki podlegać ocenie pod względem potrzeby podjęcia przez wytwórcę czy jeżeli to różne podmioty prawne, posiadacza pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, działań korygujących i/ lub zapobiegawczych.

Rozdział 2. Podejście oparte na analizie ryzyka, w punkcie 2.3.4. Dodatkowe rozważania dotyczące badanych ATMPs, przedstawia w bardziej szczegółowy sposób, szczególny przypadek odnoszący się do wytwarzania produktów – badanych ATMPs w bardzo wczesnych fazach badań/ badaniach potwierdzających słuszność koncepcji – w systemie otwartym, w krytycznym obszarze czystym klasy A w otoczeniu obszaru czystego klasy C; wytwarzanie takich produktów jest możliwe w przypadku łącznego spełnienia następujących warunków:

1. ocena ryzyka została przeprowadzona i wykazano, że wdrożone środki kontroli są właściwe do zapewnienia wytwarzania produktu o odpowiedniej jakości; dodatkowo, strategia kontroli powinna być opisana w dossier badanego produktu leczniczego;
2. produkt jest przeznaczony do leczenia stanu zagrożenia życia, kiedy nie istnieją alternatywne metody leczenia;
3. właściwe kompetentne organy zgodziły się (zgoda asesorów badań klinicznych i inspektorów miejsca wytwarzana).

To podejście wzbudza obawy właściwych organów krajowych (NCAs, National Competent Authorities). Kompetentne władze krajowe pozostawiają sobie możliwość odmowy w zakresie wymagań, dotyczących wytwarzania badanego produktu leczniczego terapii zaawansowanej (ATMP) przeznaczonego do badań FIM w warunkach klas czystości powietrza A/C.

W tym miejscu, należy jednak zwrócić uwagę na to, że badane produkty lecznicze terapii zaawansowanej (ATMPs) powinny być wytwarzane w pomieszczeniach, które spełniają wymagania odnośnie jakości powietrza określone w Sekcjach 4.3.2. i 9.5. wytycznych.

W porównaniu do dokumentu poddanego konsultacjom, przyjęta wersja wytycznych obejmuje pewne dodatkowe wymagania opisane w p. 3.4. Personel kluczowy, jak np.:

• w przypadku produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs) zawierających lub złożonych z GMOs (GMO, Genetically Modified Organism (Organizm zmodyfikowany genetycznie)), zarządzający przedsiębiorstwem powinni powołać osobę odpowiedzialną za bezpieczeństwo biologiczne;
• osoba odpowiedzialna za produkcję, osoba odpowiedzialna za kontrolę jakości i – gdzie to ma zastosowanie – osoba odpowiedzialna za zapewnienie jakości, współdzielą niektóre odpowiedzialności dotyczące projektowania i wdrożenia farmaceutycznego systemu jakości, np. odnośnie szkoleń, walidacji procesu, postepowań wyjaśniających w zakresie jakości.

W celu zapewnienia integralności danych, w p. 6.1. Zasady ogólne (Rozdział 6. Dokumentacja), podano więcej szczegółów dotyczących wprowadzania fizycznych i/ lub logicznych kontroli, ograniczających dostęp do systemów skomputeryzowanych do osób upoważnionych. Odpowiednie metody zapobiegania nieupoważnionemu dostępowi do systemu mogą obejmować, np. użycie kluczy, kart dostępu, osobistych kodów z hasłami, systemów biometrycznych lub ograniczenie dostępu do sprzętu komputerowego i obszarów/miejsc przechowywania danych. Zasięg/ poziom kontroli w zakresie ochrony zależy od krytyczności systemu skomputeryzowanego.

Przetwarzanie materiałów wyjściowych (Rozdział 7. Materiały wyjściowe i surowce) – Sekcja 7.35. stanowi: W wyjątkowych przypadkach, można uznać za dopuszczalne, że wytwarzanie produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs) rozpoczyna się od już dostępnych komórek lub tkanek, dla których niektóre początkowe etapy przetwarzania/ wytwarzania zostały przeprowadzone poza środowiskiem GMP, pod warunkiem jednak, że nie jest możliwe zastąpienie takiego materiału, materiałem zgodnym z GMP.

Kilka nowych sekcji, zamieszczono w p. 9.5. Wytwarzanie aseptyczne (Rozdział 9. Produkcja). Jedna spośród nich dotyczy wytwarzania produktu leczniczego terapii zaawansowanej (ATMP) w sali operacyjnej. W wyjątkowych okolicznościach i pod warunkiem, że jest to należycie uzasadnione, systemy zamknięte mogą zostać umieszczone w kontrolowanym ale nieklasyfikowanym środowisku. Warunki w sali operacyjnej, w której działalność wytwórcza się odbywa, powinny być odpowiednie i wystarczające do zapewnienia jakości i bezpieczeństwa produktu. Podkreśla się, że jest to dopuszczalne wyłącznie w wyjątkowych przypadkach i że produkt nie powinien być narażony na działanie środowiska w żadnym momencie. Należy również wykazać, że oczekiwane korzyści kliniczne dla pacjenta, przeważają ryzyko powiązane z brakiem sklasyfikowanego otoczenia.

Inna ważna sekcja dotyczy produkcji w systemie otwartym. Ogólnie, kiedy produkt jest narażony na kontakt ze środowiskiem (np. praca pod nawiewem laminarnym) – podczas przygotowywania i napełniania aseptycznego wymagany jest krytyczny obszar czysty klasy A w otoczeniu obszaru czystego klasy B. Jednakże, zastosowanie takich technologii, jak np. przetwarzanie w sterylnych jednorazowych zestawach, inkubacja w zamkniętych butelkach, workach lub fermentorach w środowisku o czystości powietrza klasy C mogą być dopuszczalne, jeżeli w celu uniknięcia ryzyka zanieczyszczenia krzyżowego zostały wdrożone właściwe środki kontroli (np. odpowiednie kontrole materiałów, przepływ personelu i czystość/higiena). Szczególną uwagę należy zwrócić na materiały, które w dalszej kolejności są przemieszczane do obszarów czystych o wyższej klasie czystości. Niemniej, należy zaznaczyć, że jeżeli zamknięte butelki, worki, fermentory pozwalają na pełną izolację produktu od środowiska, można je uznać za systemy zamknięte, a wtedy właściwe zasady dotyczące systemów zamkniętych będą miały zastosowanie.

Strategia walidacji blisko pokrewnych sobie produktów została opisana w Sekcji 10.45. (Rozdział 10. Kwalifikacja i Walidacja). W przypadkach, gdzie taka sama platforma produkcyjna jest używana dla szeregu blisko pokrewnych sobie produktów (np. genetycznie zmodyfikowanych komórek, gdzie wektory wirusowe są wytwarzane zgodnie z takim samym procesem wytwarzania), zakres prac walidacyjnych dla każdego nowego produktu powinien bazować na uzasadnionej i udokumentowanej ocenie ryzyka procesu. Należy tutaj uwzględnić poziom wiedzy na temat procesu, obejmujący istniejące dokonania odnoszące się do walidacji procesu dla każdego istotnego etapu procesu. Stąd, o ile inne etapy wytwarzania pozostają takie same, istnieje możliwość ograniczenia walidacji wyłącznie do etapów, które są nowe w danym procesie.

W porównaniu do dokumentu poddanego konsultacjom, przyjęta wersja wytycznych zawiera trzy dodatkowe sekcje w p. 10.5. Walidacja warunków transportu. Warunki transportu mogą mieć istotny wpływ na jakość produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs) i powinny być zdefiniowane w formie pisemnej. Ich odpowiedniość powinna być wykazana, niemniej jednak, zgodność z nimi wykracza poza zakres GMP.

Podobnie, przyjęte wytyczne prezentują nowy model nazywany wytwarzaniem zdecentralizowanym i w dziewięciu sekcjach opisują proces zwalniania serii w tym szczególnym przypadku (p. 11.3.3. Proces zwalniania serii w przypadkach wytwarzania zdecentralizowanego, Rozdział 11. Osoba wykwalifikowana i zwalnianie serii). Mogą zaistnieć przypadki, kiedy wytwarzanie produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs) będzie musiało się odbyć w miejscach blisko pacjenta (np. ATMPs z krótkim okresem życia, korzyść kliniczna z użycia świeżych komórek w porównaniu do zamrożonych materiałów wyjściowych/ produktów końcowych, itp.). W takich przypadkach, może być konieczne zdecentralizowanie wytwarzania produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs) do wielu miejsc, aby dotrzeć do pacjentów w całej UE („wytwarzanie zdecentralizowane”). Taki model może wystąpić zarówno w kontekście produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs) dopuszczonych do obrotu, jak i w kontekście badanych ATMPs. Proces certyfikacji i zwalniania serii staje się wówczas szczególnie istotny, jako że wytwarzanie w wielu miejscach zwiększa ryzyko zmienności produktu. W szczególności, poprzez proces certyfikacji i zwalniania serii zapewnia się, że każda zwolniona seria w każdym z miejsc, została wytworzona i skontrolowana zgodnie z wymaganiami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu/ zezwolenia na badania kliniczne oraz innymi stosownymi wymaganiami regulacyjnymi, obejmującymi zgodność z GMP.

Rozważania na temat koncepcji odnoszącej się do porównywalności, jako że dotyczy ATMPs, mają szczególne znaczenie przy zwiększaniu skali wytwarzania oraz w przypadku nowych modeli wytwarzania (wytwarzanie zdecentralizowane/ rozproszone).

NEW! Aktualizacja [18/05/2020]

Więcej informacji na temat badań nad porównywalnością dla ATMPs znajdą Państwo tutaj.

Przyjęta wersja wytycznych zawiera na końcu dokumentu Słownik pojęć.

Źródło: EC, PC i EMA
 
 

Już dziś serdecznie zapraszamy Wszystkich Państwa, którzy są zainteresowani produktami leczniczymi terapii zaawansowanej (ATMPs) do uczestnictwa w planowanej prezentacji. Szczegóły znajdują się na naszej stronie interentowej! Prosimy o sprawdzanie informacji w Aktualnościach (na stronie głównej naszej witryny) oraz na stronie szkoleń otwartych, gdzie znajdą Państwo szczegóły dotyczące programu, daty i miejsca wydarzenia.

Informujemy Państwa, że prezentaja jest dostępna również jako realizowana wewnętrznie.

Zachęcamy Państwa do kontaktu!