Badania kliniczne, w których badany produkt leczniczy jest podawany człowiekowi po raz pierwszy – FIH CTs (Część I)

Badania kliniczne mają zasadnicze znaczenie w rozwoju leków i bez nich pacjenci nie uzyskaliby dostępu do nowych, potencjalnie ratujących życie lekarstw. Istnieją wytyczne unijne i międzynarodowe, które mają na celu zapewnienie, że badania kliniczne, w których badany produkt leczniczy jest podawany człowiekowi po raz pierwszy, są prowadzone w możliwie najbardziej bezpieczny sposób. Aktualna wytyczna Europejskiej Agencji Leków (EMA), opublikowana w 2007 roku, przedstawia wskazówki dotyczące badań klinicznych, w których badany produkt leczniczy jest podawany człowiekowi po raz pierwszy, w szczególności na temat potrzebnych danych, umożliwiających ich właściwe zaplanowanie i pozwalających na rozpoczęcie podawania produktu badanego uczestnikom badania.

W okresie, pomiędzy lipcem a końcem września 2016 roku, EMA udostępniła do publicznych konsultacji dokument koncepcyjny, który nakreślił główne obszary wymagające zmiany w aktualnej wytycznej, aby odzwierciedlała ona rozwój praktyk z ostatnich dziesięciu lat. Przegląd uwzględnia również wnioski z tragicznego zdarzenia, które miało miejsce podczas I fazy badań klinicznych, w których badany produkt leczniczy był podawany ludziom po raz pierwszy (FIH CTs, First-in-human Clinical Trials) w miejscowości Rennes, we Francji, w styczniu 2016 roku.

Aktualnie, Europejska Agencja Leków (EMA) we współpracy z Komisją Europejską (EC) i krajami członkowskimi Unii Europejskiej (EU), proponuje zmiany do istniejącej wytycznej na temat badań klinicznych, w których badany produkt leczniczy jest podawany człowiekowi po raz pierwszy, w celu dalszej poprawy bezpieczeństwa uczestników badania, czy to pacjentów czy zdrowych osób. Konsultacje społeczne dotyczące zmienianej wytycznej zakończyły się 28 lutego 2017 roku.

Zmiana ma na celu wsparcie sponsorów przy przejściu od rozwoju nieklinicznego do wczesnoklinicznego oraz identyfikację czynników wpływających na ryzyko powiązane z nowymi badanymi produktami leczniczymi (IMPs, Investigational Medicinal Products). Dokument obejmuje rozważania na temat aspektów jakościowych, nieklinicznych i klinicznych strategii badań, jak również planowanie badań klinicznych, w których badany produkt leczniczy jest podawany człowiekowi po raz pierwszy (FIH CTs) oraz badań klinicznych wczesnych faz. W dokumencie podano metody mające na celu zmniejszenie ryzyk i zarządzanie nimi, a obejmują one zasady dotyczące obliczania dawki początkowej stosowanej u ludzi, zwiększania dawki, kryteriów dla dawki maksymalnej oraz prowadzenia badania klinicznego obejmującego wiele części.

Ta zmieniona wytyczna ma na celu uwzględnienie tendencji ostatnich lat, polegającej na rosnącej złożoności protokołów badań klinicznych, w których badany produkt leczniczy jest podawany człowiekowi po raz pierwszy, tj. protokołów zintegrowanych, które łączą kilka różnych części badania (np. pojedyncza dawka wzrastająca (SAD, Single Ascending Dose), wielokrotna dawka wzrastająca (MAD, Multiple Ascending Dose), wpływ pokarmu czy różne grupy wiekowe).

Ta wytyczna ma zastosowanie do wszystkich nowych chemicznych i biologicznych badanych produktów leczniczych (IMPs).

Należy w tym miejscu podkreślić, że staranny dobór dawkowania badanego produktu leczniczego (IMP) jest istotnym elementem bezpieczeństwa osób biorących udział w badaniach klinicznych, w których badany produkt leczniczy jest podawany człowiekowi po raz pierwszy oraz badaniach klinicznych wczesnych faz.

W celu obliczenia dawki początkowej, określenia kolejnych poziomów przy zwiększaniu dawki i kryteriów dla dawki maksymalnej, należy uwzględnić wszystkie dostępne informacje niekliniczne (profile farmakodynamiczny (PD), farmakokinetyczny (PK), toksykokinetyczny (TK) i toksykologiczny, etc.). Regulacyjne badania niekliniczne produktów leczniczych stosowanych u ludzi, przeprowadza się w celu wsparcia badań klinicznych oraz wniosków o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Zarówno dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi, jak i produktów leczniczych weterynaryjnych, badania regulacyjne przeprowadza się również w celu kontroli jakości, w trakcie procesu wytwarzania produktu (kontrola wewnątrzprocesowa) i/lub po wytworzeniu (badania serii produktu końcowego). Zgodnie z zasadą 3Rs, odnoszącą się do ochrony zwierząt wykorzystywanych do celów naukowych (Dyrektywa 2010/63/EU), gdzie to możliwe, powinna być stosowana odpowiednia metoda naukowa lub strategia badawcza, która nie wymaga wykorzystywania żywych zwierząt. Zaleca się, gdzie to tylko możliwe, stosowanie badań in vitro, które obejmują badania z wykorzystaniem materiału pochodzącego od ludzi. Ogólny zarys na temat wdrożenia zasad 3Rs w takim kontekście został przedstawiony w dokumencie Guideline on the principles of regulatory acceptance of 3Rs (replacement, reduction, refinement) testing approaches (Wytyczna na temat zasad regulacyjnego uznania metodologii badawczych opartych na regule 3Rs (zastąpienie, ograniczenie, udoskonalenie)). Więcej informacji, dotyczących bieżącej lub przyszłej implementacji szczególnych podejść badawczych opartych na zasadzie 3Rs dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz produktów leczniczych weterynaryjnych, można znaleźć w odrębnych dokumentach refleksyjnych, przedstawiających przegląd aktualnych wymagań odnoszących się do badań regulacyjnych dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz produktów leczniczych weterynaryjnych i możliwości zastosowań zasady 3Rs.

Ponadto, należy uwzględnić dane kliniczne (np. PK, PD i raporty/sprawozdania ze zdarzeń niepożądanych), które powstały podczas badań kohort/osób, którym wcześniej podawano produkt zgodnie z wcześniej określonymi kryteriami decyzyjnymi. Niekliniczne i kliniczne doświadczenie z molekułami mającymi podobny sposób działania może być również użyteczne.

Jeżeli pojawiające się dane kliniczne wskazują istotne różnice w porównaniu z danymi nieklinicznymi lub danymi powstałymi w procesie modelowania i symulacji, dostosowanie zaplanowanych poziomów dawkowania może wymagać istotnej zmiany, chyba że taka możliwość została omówiona (obejmując predefiniowane kryteria decyzyjne) i zatwierdzona w protokole.

Maksymalna dawka lub ekspozycja, której nie należy przekraczać w badaniach bez uzyskania zgody dla istotnej zmiany, powinna być predefiniowana i uzasadniona w protokole dla całego badania klinicznego i/lub każdej części badania.

W protokołach zintegrowanych, dla których może okazać się niemożliwe predefiniowanie ostatecznych dawek we wszystkich częściach badania, należy zamieścić jasno sformułowane oświadczenie, że dawki zostaną wybrane w oparciu o wcześniej zdefiniowane kryteria. Takie kryteria powinny integrować dane z wcześniejszych części badania, kiedy te są zakończone i stanowić o tym, że maksymalna ekspozycja nie powinna zostać przekroczona, chyba że jest to uzasadnione przez sponsora we wniosku o istotą zmianę.

Istnieją następujące zalecenia odnośnie kolejności (określonej w czasie) prowadzenia różnych części badania:

• uznaje się za dopuszczalne, nakładanie się w pewnym stopniu części SAD i MAD badania; jednakże, jakiekolwiek nakładanie się w czasie tych części powinno być uzasadnione naukowo i wsparte drzewem decyzyjnym oraz przeglądem dostępnych danych zanim zostanie podjęta decyzja o rozpoczęciu części MAD badania;
• inne części badania dawki pojedynczej (np. interakcje z pożywieniem (FI, food interaction)) mogłyby być prowadzone równolegle do części SAD pod warunkiem, że wybrana dawka i przewidywana ekspozycja są równe lub mniejsze niż ta, która została osiągnięta w podsumowanej, poprzedzającej SAD kohorcie, dla której wszystkie właściwe dane zostały zanalizowane, a kryteria przerwania badania odnośnie zwiększania dawki nie zostały spełnione;
• inne części badania, obejmujące podanie wielokrotne (np. interakcje z pożywieniem (FI) i interakcje lek-lek) nie powinny nakładać się z żadnymi wcześniejszymi kohortami SAD lub MAD; wszystkie dane związane z SAD i MAD powinny być przeanalizowane zanim rozpocznie się te części badania; odchylenie od tego podejścia powinno być zawsze uzasadnione w protokole.

Dla badań lub części badania, które obejmują pacjentów, maksymalna tolerowana dawka (MTD, maximum tolerated dose) (o ile stosowne), powinna być jasno zdefiniowana i nie powinno się jej przekraczać, gdy została określona. Projektowanie badania z zastosowaniem podejścia maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) jest uznawane za nieetyczne dla zdrowych ochotników.

Oceny bezpieczeństwa osób, które będą rutynowo prowadzone oraz wszelkie dodatkowe działania monitorujące, należy wcześniej określić i uzasadnić. Powinien również istnieć rutynowy ogólny monitoring, służący wykrywaniu potencjalnych nieoczekiwanych działań niepożądanych, które nie są powiązane ze znanymi właściwościami badanego produktu leczniczego (IMP). Powtarzane oceny, które integrują całą dostępną wiedzę farmakologiczną, PK, PD i toksykologiczną oraz szybki proces przetwarzania tych informacji, są kluczowe dla rozpoznania i interpretacji rozwijającej się toksyczności we wczesnym lub potencjalnie odwracalnym etapie. Działania następcze wobec uczestników badania powinny być określone w protokole (np. dla możliwych opóźnionych zdarzeń niepożądanych). Sponsor powinien wyjaśnić, jak zdrowi ochotnicy zostaną objęci monitorowaniem pod względem bezpieczeństwa, do czasu

powrotu parametrów do normalnego zakresu lub linii bazowej.

Protokół powinien określać jednoznaczne zasady przerwania badania, które skutkują natychmiastowym zaprzestaniem dawkowania. Ponadto, należy określić czy to implikuje ostateczne zakończenie dawkowania, czy możliwe czasowe wstrzymanie z ponownym rozpoczęciem dawkowania po pełnej ocenie dostępnych danych i zatwierdzeniu istotnej zmiany. Złożona istotna zmiana powinna zawierać uzasadnienie proponowanego dawkowania dla kontynuowanego badania oraz szczegóły wszelkich korekt w protokole, obejmujących dodatkowy monitoring pod względem bezpieczeństwa, o ile stosowne.

 
Zaktualizowano: 2018-11-21