Koteże, ul. Sokoła 1, 83-200 Starogard Gdański
Tel/Fax: (+48) 58 531 02 59
Tel: (+48) 606 93 82 51

GMP dla produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs, Advanced Therapy Medicinal Products) (Część I)

  • 15 września 2016
  • ATMP, badany produkt leczniczy, GMO, GMP, integralność danych, MAH, ocena ryzyka, organizm zmodyfikowany genetycznie, posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, produkty lecznicze terapii zaawansowanej, walidacja procesu, wytwarzanie, wytwarzanie aseptyczne, wytwórca,

ASE Pharma Solutions

28 czerwca 2016 roku, Komisja Europejska (EC, European Commission) udostępniła do konsultacji na okres 3 miesięcy (do 26 września 2016), projekt dokumentu zatytułowany Guidelines on Good Manufacturing Practice for Advanced Therapy Medicinal Products (Wytyczne dotyczące dobrej praktyki wytwarzania (GMP) dla produktów leczniczych terapii zaawansowanej).

Artykuł 5 dokumentu Regulation No 1394/2007 of the European Parliament and of the Council on advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC (Rozporządzenie Nr 1394/2007 Parlamentu Europejskiego i Rady w sprawie produktów leczniczych terapii zaawansowanej i zmieniające dyrektywę 2001/83/WE) stanowi: Komisja, po konsultacji z agencją, sporządzi wytyczne zgodne z zasadami dobrej praktyki wytwarzania i właściwe dla produktów leczniczych terapii zaawansowanej.

Konsultacje dotyczące tego tematu, rozpoczęły się w 2015 roku. Na podstawie komentarzy, które otrzymano podczas konsultacji a także wkładu, jaki wniosły konsultacje z Europejską Agencją Leków (EMA, European Medicines Agency) oraz z kompetentnymi władzami krajów członkowskich, służby Komisji opracowały projekt wytycznych dobrej praktyki wytwarzania (GMP, Good Manufacturing Practice) właściwych dla produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs, Advanced Therapy Medicinal Products).

Komisja opublikowała wymagania GMP dla ATMPs w formie oddzielnego dokumentu. To podejście jest odmienne i różni się od stosowanego wcześniej, w którym wymagania dla specyficznych produktów były zamieszczane w aneksach do ogólnych wymagań GMP opisanych w EudraLex Volume 4 .

Ten nowy dokument składa się z 17 rozdziałów (zawiera 66 stron) i kompleksowo opisuje wymagania GMP dla ATMPs uwzględniając ich specyficzny charakter. Wypisy z wymagań GMP, szczególnie tych, dedykowanych produktom leczniczym terapii zaawansowanej (ATMPs), zamieszczono poniżej.

law

GMP sign

risk assessment

Rozdział 1. Wprowadzenie.

Wytyczne określają dobrą praktykę wytwarzania (GMP), którą należy stosować przy wytwarzaniu produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs) w EU (włączając badane produkty lecznicze terapii zaawansowanej (investigational ATMPs)).

W związku z tym, że jakość odgrywa kluczową rolę w profilu bezpieczeństwa i skuteczności produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs), w odpowiedzialności wytwórcy takiego produktu leży zapewnienie, że proces wytwarzania jest odpowiedni oraz że właściwe środki zostały wprowadzone w celu zabezpieczenia jakości produktu, tzw. „farmaceutyczny system jakości”.

Szczególną uwagę należy zwrócić na rozdział 2. Podejście oparte na analizie ryzyka i przykłady zastosowania takiego podejścia.

ATMPs to produkty złożone a ryzyka mogą różnić się zależnie od rodzaju produktu, natury/charakterystyk materiałów wyjściowych oraz poziomu złożoności procesu wytwarzania, dlatego jest tak ważne, aby uznać pewną elastyczność w stosowaniu wymagań GMP, aby wytwórca produktu leczniczego terapii zaawansowanej (ATMP), mógł wdrożyć najbardziej odpowiednie środki (organizacyjne, techniczne i strukturalne), wziąwszy pod uwagę specyficzne cechy procesu wytwarzania i produktu. Niemniej jednak, jakakolwiek zastosowana elastyczność, musi być zgodna z koniecznością zapewnienia jakości, bezpieczeństwa i skuteczności produktu.

Możliwość zastosowania przez wytwórcę alternatywnych, bardziej elastycznych podejść jest szczególnie ważna w przypadku badanych produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs) zwłaszcza we wczesnych fazach badań klinicznych (faza I i faza I/II) często z powodu niepełnej wiedzy o produkcie oraz rozwojowego charakteru procedur (w celu dostosowania procesu wytwarzania do rosnącej wiedzy na temat produktu), np. poziom formalności i szczegółowości dokumentacji powinien być dostosowany do etapu rozwoju, specyfikacje można ustanowić w oparciu o szersze kryteria akceptacji uwzględniając tym samym aktualną wiedzę odnośnie ryzyk.

Podejście oparte na analizie ryzyka ma zastosowanie w równym stopniu do wszystkich podmiotów. Atrybuty jakości, bezpieczeństwa i skuteczności ATMPs oraz zgodność z GMP, powinna być zapewniona dla wszystkich produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs) (włączając badane ATMPs), niezależnie od tego czy są rozwijane w szpitalach, ośrodkach akademickich czy przemysłowych.

Rozdział 3. opisuje wymagania dla Personelu.

Wszyscy pracownicy zaangażowani w wytwarzanie lub badanie produktu leczniczego terapii zaawansowanej (ATMP), powinni w pełni rozumieć swoje obowiązki/zadania i odpowiedzialności oraz posiadać wiedzę na temat produktu, odpowiednią do powierzonych zadań/obowiązków.

Nawiązując do Personelu kluczowego należy podkreślić, że odpowiedzialność za produkcję i kontrolę jakości nie może zostać przyjęta przez tę samą osobę. W małych organizacjach, w których zespoły są wszechstronne i wyszkolone w obydwu zakresach działania, tj. kontroli jakości i produkcji, dopuszcza się, aby ta sama osoba była odpowiedzialna za oba obszary (produkcję i kontrolę jakości), w odniesieniu do różnych serii. W takich przypadkach, staje się szczególnie ważne, aby we właściwych pisemnych procedurach, została jasno określona niezależność działań w obszarze kontroli jakości od tych, które zachodzą na produkcji dla tej samej serii.

Rozdział 4. dotyczy Pomieszczeń.

Dopuszcza się wytwarzanie wielu produktów w obiekcie wtedy, gdy w celu zapobiegnięcia zanieczyszczeniom krzyżowym, zostały wdrożone właściwe środki ograniczające ryzyko i proporcjonalne do tego ryzyka.

Jeżeli w miejscu wytwarzania produkuje się produkty lecznicze inne niż produkty lecznicze terapii zaawansowanej (ATMPs), wytwarzanie ATMPs powinno odbywać się w dedykowanych obszarach obiektu. W przypadku wytwarzania badanych ATMPs akceptuje się, że ten sam obszar używa się do różnych celów pod warunkiem, że zastosowano właściwe kontrole dotyczące czyszczenia oraz proceduralne w celu zapewnienia, że nie nastąpiło przeniesienie materiałów lub produktów albo pomieszanie.

Do wytwarzania ATMPs stwarzających ryzyko, którego nie można właściwie kontrolować poprzez środki operacyjne i/lub techniczne, należy używać wydzielonych obszarów produkcyjnych. Szczególnie, aktywności w zakresie wytwarzania obejmujące infekcyjne wektory wirusowe (np. wirusy onkolityczne) lub materiały od zainfekowanych dawców, powinny być wykonywane w wydzielonych obszarach. Należy wykazać skuteczność organizacji wyodrębnionego/wydzielonego obszaru. Tam, gdzie to możliwe, należy stosować systemy zamknięte.

W przypadku produkcji w systemie zamkniętym (produkt nie ma kontaktu ze środowiskiem) lub w izolatorze – otoczenie obszarem czystym klasy D jest akceptowalne, natomiast w przypadku produkcji w systemie otwartym – ogólnie, kiedy produkt ma kontakt ze środowiskiem (np. praca pod nawiewem laminarnym) – wymagany jest krytyczny obszar czysty klasy A w otoczeniu obszaru czystego klasy B (lub podobnie kontrolowanego środowiska).

Następny rozdział opisuje wymagania dla Urządzeń.

A następny z kolei – Rozdział 6. dotyczy Dokumentacji.

Dokumentacja może istnieć w różnych formach, papierowej czy w formie nośników elektronicznych lub fotograficznych. Niezależnie od formy w jakiej dane są przechowywane, należy wdrożyć właściwe kontrole, w celu zapewnienia integralności danych, które obejmują:

  • wdrożenie środków w celu ochrony danych przed przypadkową utratą lub uszkodzeniem, np. poprzez takie metody jak powielanie lub tworzenie kopii zapasowych oraz ich transfer do innego systemu przechowywania,
  • wdrożenie środków w celu ochrony danych przed ingerencją lub nieautoryzowaną manipulacją,
  • wdrożenie środków w celu zapewnienia dokładności, kompletności, dostępności oraz czytelności dokumentów w okresie przechowywania.

Dla każdego miejsca zaangażowanego w wytwarzanie autoryzowanych/dopuszczonych ATMPs, powinna być przygotowana dokumentacja główna miejsca wytwarzania (SMF, Site Master File). Dokumentacja główna miejsca wytwarzania (SMF, Site Master File) zawiera ogólny opis pomieszczeń, prowadzonej w danym miejscu działalności oraz wdrożonego systemu jakości.

Szczególną uwagę należy zwrócić na punkt 6.6. System monitorowania (podrozdział rozdziału 6. Dokumentacja).

Należy zapewnić taki system śledzenia/monitowania komórek/tkanek zawartych w produktach leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs), aby dawca komórek lub tkanek użytych jako materiały wyjściowe, mógł być zidentyfikowany przez cały proces wytwarzania, przechowywanie i transport, aż do dostarczenia produktu gotowego do biorcy.

Zgodnie z Artykułem 15 Rozporządzenia 1394/2007, informacje w systemie śledzenia, powinny również obejmować surowce oraz wszystkie substancje, które mają kontakt z komórkami lub tkankami.

Wytwórca powinien zapewnić, że następujące dane są przechowywane przez co najmniej 30 lat od upływu daty ważności produktu, chyba że dłuższy okres przechowywania jest wymagany w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu:

  • kod identyfikacyjny dawcy otrzymany z banku tkanek/krwi (zakładu krwiodawstwa),
  • kod wewnętrzny (lub inny system identyfikacyjny), który jest generowany przez wytwórcę, i który jednoznacznie identyfikuje tkanki/komórki użyte jako materiały wyjściowe poprzez cały proces wytwarzania aż do momentu zwolnienia serii; wytwórca musi zapewnić, że powiązanie pomiędzy kodem wewnętrznym i kodem identyfikacyjnym dawcy będzie zawsze możliwe do ustalenia,
  • identyfikacja (włączając numer serii) krytycznych surowców i innych substancji mających kontakt z komórkami lub tkankami używanymi jako materiały wyjściowe, które mogą mieć istotny wpływ na bezpieczeństwo gotowego produktu leczniczego terapii zaawansowanej (ATMP), np. odczynniki pochodzenia biologicznego, podłoża, matryce,
  • gdzie to ma zastosowanie, identyfikacja (włączając numer serii) wszystkich innych substancji czynnych zawartych w produktach leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs).

Dane systemu śledzenia/monitowania, należy przechowywać jako dokumenty audytowalne/podlegające kontroli. Akceptuje się, że takie dane są przechowywane oddzielnie od zapisów wytwarzania serii pod warunkiem, że są łatwo dostępne i jednoznacznie powiązane z produktem leczniczym, którego dotyczą.

isolator+ATMP

data storage

very sick neonate

Ten nowy dokument opisuje również wymagania dla Materiałów wyjściowych i surowców oraz Serii posiewowej i systemu banku komórek (odpowiednio rozdziały 7. i 8.).

Jakość materiałów wyjściowych i surowców jest kluczowym czynnikiem, który rozważa się przy produkcji produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs). Szczególną uwagę należy zwrócić na zapobieganie zanieczyszczeniom oraz na minimalizowanie w jak największym stopniu zmienności materiałów wyjściowych i surowców. Zanim zostaną wprowadzone do procesu wytwarzania, należy sprawdzić ich zgodność z odpowiednimi wymaganiami.

  • Surowce – Chociaż surowce powinny mieć jakość farmaceutyczną, w pewnych przypadkach uznaje się wyłączną dostępność materiałów o jakości „do badań”. Należy rozumieć ryzyka powiązane z używaniem materiałów o takiej jakości (włączając ryzyko powiązane z ciągłością dostaw w przypadku, kiedy wytwarza się większe ilości produktu). Dodatkowo, wytwórca powinien zapewnić odpowiedniość takich surowców, właściwą dla zamierzonego użycia – o ile ma to zastosowanie – poprzez badania. Wytwórca ATMP (lub odpowiednio sponsor lub posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu/podmiot odpowiedzialny), powinien ustanowić wymagania jakościowe dla krytycznych surowców (w postaci specyfikacji), które – o ile stosowne – należy uzgodnić z dostawcą(ami). Wytwórca powinien dokonać oceny czy dane surowce są krytyczne, rozważywszy swoiste ryzyka. Podjęte decyzje powinny być udokumentowane. Wytwórca ATMP powinien zweryfikować zgodność materiałów od dostawców z uzgodnionymi specyfikacjami. Poziom kontroli i dalszych badań przeprowadzanych przez wytwórcę ATMP, powinien być proporcjonalny do ryzyk niesionych przez poszczególne materiały. Oparcie się na certyfikacie analizy dostawcy jest akceptowalne, jeżeli wszystkie ryzyka są należycie zrozumiane, i jeżeli zastosowano środki eliminujące lub zmniejszające ryzyko do możliwego do przyjęcia/akceptowalnego poziomu, np. kwalifikacja dostawców. Dla surowców, które są dopuszczonymi produktami leczniczymi (np. cytokiny, białka rekombinowane) nie jest wymagany certyfikat analizy dostawcy.
  • Materiały wyjściowe – Wytwórca ATMP (lub odpowiednio sponsor lub posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu/podmiot odpowiedzialny), powinien ustanowić wymagania jakościowe dla materiałów wyjściowych (w postaci specyfikacji), które należy uzgodnić z dostawcą(ami). Wytwórca ATMP powinien zweryfikować zgodność materiałów od dostawców z uzgodnionymi specyfikacjami. Poziom kontroli i dalszych badań przeprowadzanych przez wytwórcę ATMP, powinien być proporcjonalny do ryzyk niesionych przez poszczególne materiały. W przypadku banków krwi (zakładów krwiodawstwa) i banków tkanek autoryzowanych, i nadzorowanych Dyrektywą 2002/98 lub Dyrektywą 2004/23, od wytwórcy ATMP nie wymaga się przeprowadzania dodatkowych audytów, odnośnie zgodności z wymaganiami dotyczącymi oddawania, pobierania i badania. Dodatkowo do specyfikacji materiałów wyjściowych, umowa pomiędzy wytwórcą ATMP i dostawcą (obejmująca banki krwi (zakłady krwiodawstwa) i banki tkanek), powinna zawierać jasne zapisy, odnoszące się do przekazywania informacji dotyczących materiałów wyjściowych, szczególnie na temat wyników badań przeprowadzonych przez dostawcę, danych z systemu śledzenia/monitowania oraz przesyłania informacji dotyczących zdrowia dawcy, które mogą być dostępne po dostarczeniu materiału wyjściowego, i które mogą mieć wpływ na jakość lub bezpieczeństwo wytworzonych z niego produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs). Jest ważne, że początkowe etapy przetwarzania materiałów wyjściowych (np. izolacja, oczyszczanie) są działaniami wytwórczymi, które powinny być przeprowadzone zgodnie z wymaganiami wytwarzania dla farmaceutyków, nawet jeżeli są wykonywane przez stronę trzecią, np. bank tkanek. Całkowita odpowiedzialność za jakość produktu leży zawsze po stronie wytwórcy ATMP.

Kiedy używa się serii posiewowych i banków komórek, włączając generacje macierzyste i robocze, powinny być one zakładane we właściwych warunkach, obejmując zgodność z GMP. Takie warunki obejmują odpowiednio kontrolowane środowisko zapewniające ochronę serii posiewowej i banku komórek oraz pracującego z nimi personelu. Podczas ustanawiania serii posiewowej i banku komórek, nie należy równocześnie w tym samym obszarze prowadzić prac z żadnym innym żywym lub zakaźnym materiałem (np. wirusem, liniami komórkowymi lub szczepami komórkowymi).

W wyjątkowych i uzasadnionych przypadkach, możliwe jest uznanie użycia zasobów komórek/banków komórek oraz zasobów wirusowych materiałów posiewowych, które zostały wygenerowane/powstały w przeszłości, i które nie wykazują pełnej zgodności z GMP. W takich przypadkach, należy przeprowadzić analizę ryzyka w celu identyfikacji wymagań, odnośnie przeprowadzenia niezbędnych badań dla zapewnienia jakości materiału wyjściowego. We wszystkich przypadkach, całkowita odpowiedzialność za jakość – tak samo jak za wpływ na profil bezpieczeństwa i skuteczności produktu – leży po stronie wytwórcy ATMP. Jednakże, takie postępowanie wymaga zatwierdzenia przez kompetentne władze, w kontekście oceny wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu/wniosku o zezwolenie na badania kliniczne.

Rozdział 9. opisuje wymagania dla Produkcji.

Sekcja 9.4. zatytułowana Zapobieganie zanieczyszczeniom krzyżowym w produkcji, obejmuje zapobieganie pomieszaniu materiałów. Należy przedsięwziąć szczególne środki ostrożności, aby uniknąć pomieszania materiałów autologicznych lub innych materiałów dedykowanych.

Sekcja 9.5. opisuje Wytwarzanie aseptyczne.

Większość produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs) nie może być sterylizowana końcowo, dlatego proces wytwarzania należy prowadzić aseptycznie, tj. w warunkach, które zapobiegają zanieczyszczeniu mikrobiologicznemu.

Gdzie jest wymagana sterylizacja materiałów wyjściowych (np. matryc chemicznych) i surowców oraz substancji pomocniczych, należy zapewnić, że zastosowany proces sterylizacji (np. sterylizacja termiczna, radiacyjna, filtracja lub inaktywacja chemiczna) jest skuteczny pod względem usunięcia/zredukowania zanieczyszczeń, przy jedoczesnym zachowaniu aktywności materiałów wyjściowych, surowców oraz substancji pomocniczych.

Informowaliśmy już na naszej stronie o dokumencie zatytułowanym Draft guideline on the sterilisation of the medicinal product, active substance, excipient and primary container (Projekt wytycznej na temat sterylizacji produktu leczniczego, substancji czynnej, substancji pomocniczej oraz opakowania bezpośredniego) i opublikowanym w ostatnim czasie przez EMA.

Walidacja procesu aseptycznego obejmuje test symulacji procesu z zastosowaniem pożywki (tzw. „media fill” – napełnianie pożywką). Symulacja procesu napełnianiem pożywką jest wykonaniem/przeprowadzeniem procesu wytwarzania z użyciem sterylnej pożywki mikrobiologicznej, aby zbadać czy procedury wytwarzania są odpowiednie w celu zapobieżenia zanieczyszczeniu podczas produkcji. Wyniki i wnioski należy udokumentować. Jeżeli walidacja procesu aseptycznego nie może być wykonana za pomocą symulacji procesu poprzez napełnianie pożywką, można zastosować właściwy symulowany model pod warunkiem, że jest to należycie uzasadnione.

Testy symulacji procesu powinny być przeprowadzane w sposób najbliższy jak to możliwe, rutynowemu procesowi wytwarzania i należy je przeprowadzić w tych samych miejscach, w których odbywa się produkcja. Jednakże, dla długotrwałych etapów mogą zostać wypracowane alternatywne podejścia. Symulacje, odnoszące się do skracania czasów pewnych aktywności (np. wirowania, inkubacji), powinny być uzasadnione i uwzględniać ryzyka. W niektórych przypadkach, dopuszcza się również podział procesu na kluczowe etapy, dla których przeprowadza się oddzielne symulacje pod warunkiem, że przejścia pomiędzy każdym etapem są również oceniane.

Sekcja 9.7.  opisuje wymagania dla Pakowania.

Odpowiedniość bezpośrednich materiałów opakowaniowych, należy zapewnić uwzględniając charakterystyki produktu i warunki przechowywania (np. produkty, które należy przechowywać w ultra niskiej temperaturze).

Produkty lecznicze terapii zaawansowanej (ATMPs) powinny być właściwie zapakowane w celu utrzymania jakości produktu podczas przechowywania, postępowania/obchodzenia się z produktem oraz wysyłki/transportu. Szczególną uwagę należy zwrócić na zamknięcia opakowań tak, aby zapewnić integralność i jakość produktu. W przypadku autoryzowanych ATMPs, procedury zamykania powinny być zwalidowane. W przypadku niedoboru materiałów, akceptuje się przeprowadzenie walidacji z zastosowaniem materiałów zastępczych.

Sekcja 9.9.  opisuje wymagania dla Materiałów odrzuconych, odzyskanych i zwróconych.

Powtórne przetwarzanie produktów odrzuconych powinno być stosowane wyjątkowo. W przypadku autoryzowanych ATMPs, powtórne przetwarzanie jest dopuszczalne wyłącznie, jeżeli taką możliwość przewiduje pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. W przypadku badanych ATMPs, należy poinformować kompetentne władze o fakcie wyjątkowego zaistnienia ponownego przetwarzania.

Zgodnie z wymaganiami zamieszczonymi w punkcie 10.1. Kwalifikacja pomieszczeń i urządzeń (podrozdział rozdziału 10. Kwalifikacja i Walidacja), pomieszczenia i urządzenia użytkowane do wytwarzania ATMPs powinny być skwalifikowane. Poprzez kwalifikację pomieszczeń i urządzeń, wytwórca potwierdza, że pomieszczenia i urządzenia są odpowiednie dla prowadzenia planowanych działań/operacji.

Decyzje dotyczące celu i zakresu kwalifikacji powinny być oparte na udokumentowanej ocenie ryzyka. Podczas definiowania strategii kwalifikacji pomieszczeń i urządzeń, należy rozważyć, co następuje:

  • Pomieszczenia czyste należy skwalifikować zgodnie z normą ISO 14644–1 i rekwalifikować we właściwych odstępach czasu, zgodnie z normą ISO 14644–2. Zazwyczaj, dla pomieszczeń czystych klasy A, oczekuje się wykonania rekwalifikacji co sześć miesięcy, podczas gdy dla klas B, C i D, oczekuje się przeprowadzenia rekwalifikacji co roku. W przypadku bardzo małej produkcji, różna/inna częstotliwość może być jednak uzasadniona.
  • Jeżeli używane są systemy skomputeryzowane, ich walidacja powinna być proporcjonalna do ich wpływu na jakość produktu.
  • Dla badanych ATMPs, oczekuje się weryfikacji przynajmniej odpowiedniości systemu jakości powietrza (zgodnie z normą ISO 14644) oraz odpowiedniości pomieszczeń, odnośnie właściwej kontroli pod względem ryzyka zanieczyszczenia cząstkami mikrobiologicznymi oraz nieżywotnymi. Każdy inny aspekt odnoszący się do pomieszczeń, który jest krytyczny pod względem specyficznych ryzyk planowanego procesu wytwarzania, powinien być skwalifikowany.

Sekcja 10.2.  opisuje wymagania dla Walidacji czyszczenia.

Procedury czyszczenia stosowane dla narzędzi wielokrotnego użytku oraz części urządzeń, które mają kontakt z produktem powinny być zwalidowane. Jeżeli w procesie wytwarzania są stosowane wyłącznie materiały jednorazowego użytku, to walidacja czyszczenia może zostać ograniczona lub może nie być wymagana.

Procedury czyszczenia dla bliskich sobie produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs) nie muszę być walidowane indywidulnie. Uznaje się pojedyncze studia nad walidacją, która odnosi się do scenariusza, tzw. „najgorszego przypadku”.

Dla badanych ATMPs, uznaje się weryfikację czyszczenia, kiedy wielkość produkcji jest mała (mniej niż trzy serie). W takich przypadkach, powinny istnieć wystarczające dane z weryfikacji dla wsparcia wniosku, że urządzenia są czyste i dostępne do dalszego użycia.

Sekcja 10.3.  opisuje wymagania dla Walidacji procesu.

Walidacja procesu jest udokumentowanym dowodem, że proces wytwarzania pozwala w ciągły sposób otrzymywać wynik/produkt, spełniający konkretne parametry. Chociaż uznaje się, że pewien stopień zmienności produktu końcowego, wynikający z charakterystyk materiałów wyjściowych jest nierozłącznie związany z ATMPs , celem walidacji procesu dla ATMPs jest wykazanie, że charakterystyki produktu gotowego znajdują się w danym zakresie (zgodnie z warunkami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu).

Ograniczona dostępność komórek/tkanek, która jest typowa dla większości ATMPs, wymaga rozwoju pragmatycznych podejść. Podejście do walidacji procesu powinno uwzględniać ilości dostępnych tkanek/komórek i powinno koncentrować się na pozyskiwaniu jak największego doświadczenia na temat procesu z każdej wytworzonej serii. Ograniczona walidacja procesu, gdzie to możliwe, powinna zostać zrównoważona poprzez dodatkowe badania wewnątrzprocesowe, w celu wykazania spójności produkcji.

  • Walidacja z zastosowaniem materiałów zastępczych: dopuszcza się użycie materiału zastępczego, wtedy gdy istnieje niedobór materiałów wyjściowych (np. autologiczne produkty lecznicze terapii zaawansowanej (ATMPs)). Gdzie to możliwe, dla kluczowych aspektów/faz procesu wytwarzania, należy rozważyć dopełnienie zastosowanych materiałów zastępczych próbkami rzeczywistych/autentycznych materiałów wyjściowych.
  • Podejście walidacji równoczesnej: ze względu na ograniczoną dostępność materiałów wyjściowych i/lub gdzie istnieje wysoki stosunek korzyści do ryzyka dla pacjenta, walidacja równoczesna może być uznana.
  • Zastosowanie wskaźników jakości jako alternatywy dla walidacji procesu: walidacja procesu może być zastąpiona poprzez ciągły monitoring wskaźników zastępczych, odzwierciedlających krytyczne atrybuty jakości albo jako część strategii kontroli (analogia do PAT), albo jako proces zwalniania.
  • Walidacja retrospektywna: gdzie czas do wytwarzania, wielkość serii lub inne czynniki, czynią walidację prospektywną nieetyczną (np. wykonanie biopsji wyłącznie w celach walidacyjnych) lub nieproporcjonalną w stosunku do oczekiwanych korzyści dla pacjentów.
  • Walidacja procesu dla klasy produktów: gdzie taki sam proces wytwarzania jest zastosowany dla klasy produktów (ATMPs bazujące na autologicznych limfocytach T), nie ma konieczności powtarzania walidacji procesu dla każdego z produktów, dopóki proces wytwarzania pozostaje taki sam.

W przypadku badanych ATMPs nie wymaga się, aby proces wytwarzania był zwalidowany ale należy wdrożyć właściwy monitoring i środki kontroli w celu zapewnienia zgodności z wymaganiami zezwolenia na badania kliniczne. Dodatkowo oczekuje się, że warunki aseptyczne odnoszące się do procesu wytwarzania zostały zwalidowane.

Walidacja metod badawczych może postępować stopniowo w trakcie rozwoju klinicznego (10.4. Walidacja metod badań).

work under laminar flow

closed system aseptic production

scientist and analysis and komp

Rozdział 11. dotyczy Osoby wykwalifikowanej i zwalniania serii.

Każde miejsce wytwarzania w EEA (European Economic Area (Europejski Obszar Gospodarczy)) musi mieć do dyspozycji co najmniej jedną Osobę Wykwalifikowaną (QP). Nie wyklucza się, żeby dwa lub więcej miejsc dysponowały tą samą QP pod warunkiem, że nie ma to wpływu na pogorszenie zdolności QP do wykonywania swoich obowiązków (świadczenia swoich usług) dla każdego z tych miejsc w ciągły sposób.

Dodatkowo do posiadania wymaganych kwalifikacji określonych w Artykule 49 Dyrektywy 2001/83, Osoby Wykwalifikowane (QPs) odpowiedzialne za ATMPs, powinny posiadać szkolenia i doświadczanie stosowne do specyficznych cech tych produktów, obejmujące biologię komórki i tkanki, techniki biotechnologiczne, przetwarzanie komórek, badania nad charakterystyką i mocą/aktywnością. Osoby Wykwalifikowane (QPs) powinny dysponować szczegółową wiedzą na temat rodzaju produktu oraz etapów wytwarzania, za które biorą odpowiedzialność.

Osoba Wykwalifikowana (QP), która dokonuje certyfikacji serii produktu gotowego, może przyjąć pełną odpowiedzialność za wszystkie etapy wytwarzania serii lub ta odpowiedzialność może zostać rozdzielona pomiędzy inne Osoby Wykwalifikowane (QPs), które potwierdzają zgodność poszczególnych etapów wytwarzania i kontroli serii. W ostatnim przypadku, rozdział odpowiedzialności pomiędzy QPs, powinien być jasno ustanowiony na piśmie.

Sekcja 11.5. opisuje warunki dla Podania (pacjentowi) produktów poza specyfikacją.

Następny rozdział opisuje wymagania dla Kontroli jakości.

Zadaniem Kontroli jakości jest zapewnienie, że niezbędne i właściwe badania są przeprowadzane oraz że materiały nie są zwalniane do użycia ani produkty do sprzedaży lub obrotu, zanim ich jakość nie zostanie oceniona jako odpowiednia.

Sekcja 12.2.  opisuje wymagania dla Poboru prób.

Szczególną uwagę należy zwrócić na Przechowywanie prób.

  • Próby surowców: próby referencyjne krytycznych surowców (np. cytokin) są ważne z punku widzenia postępowania wyjaśniającego możliwe problemy jakościowe z produktem. Próby krytycznych surowców, powinny być przechowywane przez okres dwóch lat od zwolnienia serii lub jeden rok po upływie daty ważności odpowiedniej serii, którykolwiek okres jest dłuższy.
  • Próby materiałów wyjściowych: na ogół powinny być przechowywane przez okres dwóch lat od zwolnienia serii lub jeden rok po upływie daty ważności odpowiedniej serii, którykolwiek okres jest dłuższy. Jednakże jest uzasadnione, aby nie przechowywać prób referencyjnych komórek/tkanek, używanych jako materiały wyjściowe w przypadku autologicznych ATMPs i niektórych alogenicznych ATMPs (z powodu niedoboru materiałów).
  • Próby substancji czynnych i produktów pośrednich: na ogół powinny być przechowywane przez okres dwóch lat od zwolnienia serii lub jeden rok po upływie daty ważności odpowiedniej serii, którykolwiek okres jest dłuższy. Jednakże uznaje się, że w przypadku produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMPs), nie jest zawsze możliwe rozdzielenie próbkowania materiałów wyjściowych, substancji czynnej, produktu pośredniego oraz produktu gotowego. Rozważania odnośnie niedoborów materiałów wyjściowych mają wciąż zastosowanie – dopasowane, o ile to konieczne – do oczekiwań, odnoszących się do przechowywania prób substancji czynnych i produktów pośrednich.
  • Próby bezpośrednich materiałów opakowaniowych: próby bezpośrednich materiałów opakowaniowych na ogół powinny być przechowywane przez okres ważności odpowiedniego produktu końcowego. W pewnych przypadkach, uwzględniając ryzyka powiązane z materiałami i/lub inne stosowne względy (np. wzmożone kontrole QC, bezpośredni materiał opakowaniowy jest certyfikowany jako wyrób medyczny), przechowywanie prób bezpośrednich materiałów opakowaniowych może nie być konieczne Decyzję, aby nie przechowywać prób bezpośrednich materiałów opakowaniowych, należy podjąć w oparciu o analizę ryzyka i właściwie uzasadnić oraz udokumentować.
  • Próba w pełni/całkowicie zapakowanej jednostki (próba archiwalna) powinna być przechowywana dla każdej serii przez okres co najmniej jednego roku po upływie daty ważności. Kiedy nie jest możliwe przechowywanie próby archiwalnej (w przypadku produktów autologicznych lub produktów allogenicznych od zgodnego dawcy), uznaje się dołączenie do zapisów serii fotografii lub kopii etykiet.

We wszystkich przypadkach, okres przechowywania powinien uwzględniać stabilność oraz termin ważności produktu i dlatego, krótsze okresy mogą być uzasadnione. W przypadkach krótkiego terminu ważności, wytwórca powinien rozważyć czy przechowywanie próby w warunkach przedłużających okres ważności (takich jak kriokonserwacja), jest reprezentatywne dla zamierzonego celu.

Następne rozdziały opisują wymagania dla Działań zlecanych na zewnątrz oraz Wad jakościowych i wycofania produktu (numery rozdziałów to odpowiednio 13. i 14.).

I następny – Rozdział 15. dotyczy Środków kontroli środowiskowej odnoszących się do ATMPs zawierających lub złożonych z GMOs (GMO, Genetically Modified Organism (Organizm zmodyfikowany genetycznie)).

Postępowanie/obchodzenie się z ATMPs zawierającymi lub złożonymi z GMOs, może stwarzać zagrożenie dla środowiska i wymagać wdrożenia dodatkowych środków kontroli.

Należy ustanowić środki ograniczające/zabezpieczające, odpowiednie do ryzyka powiązanego z produktem, który jest obrabiany, włączając środki odnoszące się do projektowania pomieszczeń, środki organizacyjne i techniczne oraz środki odnoszące się do postępowania z pozostałościami.

Powinny również istnieć plany awaryjne, uwzględniające działania jakie należałoby przedsięwziąć na wypadek przypadkowego przedostania się/uwolnienia do środowiska. Plan powinien przewidywać środki/procedury, dotyczące ograniczenia/zabezpieczenia, ochrony personelu, czyszczenia oraz dekontaminacji.

hospital

blood sample

doctor visiting paatient

Rozdział 16. dotyczy Rekonstytucji produktu po zwolnieniu serii.

Działania odnoszące się do rekonstytucji, mogą być wykonywane w miejscu podania (np. apteki przyszpitalne) poza środowiskiem GMP.

Do celów niniejszych wytycznych, termin „rekonstytucja” obejmuje działania wymagane po zwolnieniu serii a przed podaniem ATMP pacjentowi, i których nie można uznać jako etap wytwarzania (np. wymiana buforu, etapy wirowania niezbędne do usunięcia roztworu konserwującego, rozpuszczenie lub rozcieńczenie rozpuszczalnikiem/buforem). Żadne działanie, które powoduje istotną operację/manipulację, nie może być jednak uznane za rekonstytucję (np. hodowla). Istotne operacje/manipulacje, należy przeprowadzać w warunkach zgodnych z GMP.

Wytwórca powinien zwalidować procesy rekonstytucji, które będą zastosowane od chwili zwolnienia serii do momentu podania pacjentowi, tj. poprzez właściwe badania należy wykazać, że określony proces rekonstytucji jest wystarczająco odporny i odtwarzalny, i dlatego produkt może zostać podany bez negatywnego wpływu na profil jakości, bezpieczeństwa i skuteczności ATMP.

I ostatni – Rozdział 17. opisuje wymagania dla Zautomatyzowanej produkcji ATMPs.

Użytkownik zautomatyzowanego systemu produkcji (tj. wytwórca ATMP) jest odpowiedzialny za jakość produktu leczniczego terapii zaawansowanej (ATMP) i dlatego musi zapewnić odpowiedniość zautomatyzowanych urządzeń do konkretnego zastosowania.

Personel zaangażowany w produkcję, należy odpowiednio przeszkolić a powiązane ryzyka, odnoszące się do procesu powinny być należycie zrozumiane.

Pomieszczenie, w którym system zamknięty jest użytkowany, powinno spełniać co najmniej wymagania klasy czystości D. Transfer materiału do/z urządzenia jest etapem krytycznym i powinna istnieć zwalidowana procedura, zabezpieczająca produkt przed ryzykiem zanieczyszczenia.

Należy zdefiniować moment, kiedy proces wytwarzania się rozpoczyna i kiedy się kończy. Możliwości, odnośnie kontroli wewnątrzprocesowych i zwolnieniowych są ograniczone z powodu ciągłego i zamkniętego przetwarzania, ograniczonej ilości materiału, i zwykle bardzo krótkiego okresu ważności. Jeżeli jest to techniczne możliwe, należy prowadzić ciągły monitoring krytycznych parametrów procesu i innych parametrów wejściowych, które wpływają na jakość produktu (zidentyfikowanych w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu/zezwoleniu na badania kliniczne). Kiedy ciągły monitoring nie jest techniczne możliwy, wymagany jest monitoring w odpowiednich interwałach czasowych, uwzgledniający krytyczność parametru oraz ryzyko. Dane dotyczące parametrów procesu, powinny być przechowywane jako część zapisów serii. Brak rutynowych kontroli każdej poszczególnej serii, musi być zrównoważony poprzez zwiększoną rolę walidacji procesu. Należy również wykonać walidację przetwarzania aseptycznego, poprzez symulację procesu z zastosowaniem pożywki.

Zwalnianie serii jest zasadniczym wymaganiem dla wszystkich produktów leczniczych i obejmuje produkty lecznicze terapii zaawansowanej (ATMPs), które są wytwarzane z zastosowaniem urządzeń zautomatyzowanych.

 

INFORMACJE O PREZENTACJI NA TEMAT ATMPs



open training

Już dziś serdecznie zapraszamy Wszystkich Państwa, którzy są zainteresowani produktami leczniczymi terapii zaawansowanej (ATMPs) do uczestnictwa w planowanej prezentacji. Szczegóły znajdują się na naszej stronie interentowej! Prosimy o sprawdzanie informacji w Aktualnościach (na stronie głównej naszej witryny) oraz na stronie szkoleń otwartych, gdzie znajdą Państwo szczegóły dotyczące programu, daty i miejsca wydarzenia.

Informujemy Państwa, że prezentaja jest dostępna również jako realizowana wewnętrznie.

Zachęcamy Państwa do kontaktu!