29 kwietnia 2016 roku, EMA opublikowała nowy dokument zatytułowany Guideline on process validation for the manufacture of biotechnology-derived active substances and data to be provided in the regulatory submission (Wytyczna na temat walidacji procesu wytwarzania substancji czynnych pochodzenia biotechnologicznego oraz danych jakie należy dołączyć do wniosku rejestracyjnego). Nowa wytyczna wejdzie w życie z dniem 1 listopada 2016 roku.
Należy zauważyć, że potrzeba opracowania wytycznej na temat walidacji procesu substancji czynnych pochodzenia biotechnologicznego, została przedstawiona w dokumencie pt. Concept paper on the need for a guideline on process validation of medicinal products containing biotechnology derived proteins as active substance (Dokument koncepcyjny odnośnie potrzeby rozwoju wytycznej na temat walidacji procesu produktów leczniczych zawierających jako substancję czynną białka pochodzenia biotechnologicznego).
Ta nowa wytyczna odnosi się do walidacji procesu, która obejmuje scharakteryzowanie procesu oraz weryfikację procesu dla substancji czynnych pochodzenia biotechnologicznego przy wytwarzaniu produktów leczniczych. Ta wytyczna podnosi wymagania, odnośnie danych dotyczących scharakteryzowania oraz weryfikacji procesu, które należy dołączyć do wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu lub o zmianę.
W tym miejscu należy podkreślić, że dane walidacyjne jakie należy dołączyć do wniosku, powinny obejmować informacje dotyczące oceny i weryfikacji procesu wytwarzania.
Zgodnie z definicją zamieszczoną w ICH Q7: Walidacja procesu jest udokumentowanym dowodem, że proces prowadzony w ustalonym zakresie parametrów, przebiega skutecznie i odtwarzalnie, w celu wytworzenia substancji czynnej lub intermediatu/produktu pośredniego spełniającej(go) wcześniej ustanowione specyfikacje i atrybuty jakości.
Scharakteryzowanie procesu jest działaniem na rzecz zdefiniowania komercyjnego procesu wytwarzania. Celem tego etapu jest zaprojektowanie właściwego procesu dla rutynowej produkcji komercyjnej, który umożliwi ciągłe dostarczanie substancji czynnej spełniającej atrybuty jakości. Scharakteryzowanie procesu obejmuje rozwój procesu oraz ocenę procesu.
- Rozwój procesu obejmuje studia nad wypracowaniem projektu przyszłego procesu wytwarzania. Rozwój procesu odgrywa zasadniczą rolę w definiowaniu kryteriów oraz warunków do jakich należy się odnieść w dalszych badaniach nad oceną i weryfikacją procesu. W szczególności, rozwój procesu wytwarzania powinien identyfikować, które dane wejściowe (np. atrybuty materiałów, parametry procesu) oraz wyjściowe (np. atrybuty jakości, wskaźniki sprawności) dla każdego(j) etapu/operacji jednostkowej procesu, powinny być dalej oceniane podczas badań nad oceną i weryfikacją procesu.
- Ocena procesu obejmuje studia wykonane w małej i/lub komercyjnej skali, w celu dostarczenia dowodu, że proces wytwarzania rozpatrywany całościowo oraz każdy(a) etap/operacja jednostkowa został(a) właściwie zaprojektowany(a) i skontrolowany(a), aby wytworzyć produkt o zamierzonej jakości. Pomyślna ocena procesu powinna zatem wykazać, że projekt procesu wytwarzania wraz z jego strategią kontroli i wstępnie zdefiniowanymi zakresami operacyjnymi jest odpowiedni dla wytwarzania komercyjnego. Wnioskodawca powinien przeprowadzić badania nad wybranymi danymi wejściowymi i wyjściowymi zgodnie z ich potencjałem krytyczności oraz uzasadnić ten wybór. Modele w małej skali są ważnymi narzędziami w rozwoju i ocenie biofarmaceutycznych procesów wytwarzania, ale muszą być one zaprojektowane, i wykonane oraz w pełni uzasadnione jako te, które właściwe reprezentują proces wytwarzania.
Badania nad weryfikacją procesu powinny potwierdzić, że ostateczny proces wytwarzania, ustanowiony w oparciu o studia nad oceną procesu, przebiega skutecznie podczas rutynowego wytwarzania oraz że umożliwia produkcję substancji czynnej lub intermediatu/produktu pośredniego o pożądanej jakości na właściwej liczbie kolejnych serii wyprodukowanych w komercyjnym procesie i komercyjnej skali.
Dla substancji czynnych pochodzenia biotechnologicznego, oczekuje się prospektywnej walidacji procesu zgodnie z tym, co zostało zdefiniowane w ICH Q7. Wkład, jaki wniosą dane z badań wykonanych w małej skali do całkowitego pakietu walidacyjnego, będzie zależał od wykazania, że model w małej skali właściwe reprezentuje zaproponowaną skalę komercyjną. Pomyślne wykazanie stosowności modelu małej skali, może zmniejszyć wymagania odnośnie danych dotyczących weryfikacji procesu (np. zmniejszona liczba serii) i/lub wpłynąć na strategię kontroli (np. podejście alternatywne do badania produktu końcowego, kontynuowana weryfikacja procesu) poprzez ocenę i zrozumienie źródeł zmienności krytycznych atrybutów jakości (CQAs, Critical Quality Attributes).
Oczekuje się, że panel kontroli zastosowanych w działaniach na rzecz walidacji procesu (np. atrybut jakości, wskaźnik sprawności, parametr procesu oraz kontrole wynikające z zaprojektowania procesu) wykroczy poza rutynowy system kontroli, który został opisany w sekcjach S.2.2 i S.2.4.
W przypadku zmian w procesie, zmodyfikowane etapy procesu powinny zostać powtórnie ocenione i/lub zwalidowane, o ile ma to zastosowanie. Zazwyczaj, działania dotyczące reewaluacji/rewalidacji dla prostej zmiany, mogą zostać ograniczone do tego etapu procesu, którego ta zmiana dotyczy, jeżeli tylko nie ma dowodu, który wskazywałyby na to, że istnieje wpływ na sprawność następnych (późniejszych) etapów procesu lub na jakość intermediatów/produktów pośrednich pozyskiwanych w następnych etapach. W przypadku, kiedy rozważana zmiana wpływa na więcej niż jeden etap, może być właściwa bardziej szczegółowa analiza zmiany i wynikająca z niej walidacja.
Ciągła weryfikacja procesu, w której sprawność procesu wytwarzania jest w ciągły sposób monitorowana i oceniana, stanowi alternatywne podejście do tradycyjnej weryfikacji procesu.
W pewnych wyjątkowych okolicznościach i po konsultacji z organami regulacyjnymi (np. pilna potrzeba medyczna), walidacja równoczesna może być rozważona i uznana.
W przypadku, kiedy została zadeklarowana przestrzeń projektowa, może być potrzebne dołączenie protokołu, który będzie się odnosił do sposobu, w jaki będzie zarządzane poruszanie się wewnątrz przestrzeni projektowej po uzyskaniu rejestracji, w celu weryfikacji, że przestrzeń projektowa dla procesu, który przebiega w skali komercyjnej jest ciągle i niezmiennie ważna.
Walidacji procesu nie należy postrzegać jako wydarzenie jednorazowe. Walidacja procesu uwzględnia podejście cyklu życia, który łączy rozwój produktu i procesu, walidację komercyjnego procesu wytwarzania oraz utrzymanie procesu w stanie kontroli podczas rutynowej produkcji komercyjnej. Działania dotyczące walidacji procesu nie kończą się w czasie uzyskania pozwolenia, ale trwają przez cykl życia produktu.