EMA opublikowała projekt wytycznej na temat sterylizacji produktu leczniczego, substancji czynnej, substancji pomocniczej oraz opakowania bezpośredniego (Część I)
- 29 czerwca 2016
- Aneks 1, API, filtracja, GMP, gwarantowany poziom sterylności, jałowość, końcowa postać leku, opakowanie bezpośrednie, poziom zapewnienia jałowości, poziom zapewnienia sterylności, produkt leczniczy, produkty sterylizowane końcowo, przetwarzanie aseptyczne, SAL, sterylizacja, sterylizacja końcowa, sterylność, substancje pomocnicze,
13 kwietnia 2016 roku, EMA udostępniła do publicznych konsultacji na okres 6 miesięcy dokument pt. Draft guideline on the sterilisation of the medicinal product, active substance, excipient and primary container (Projekt wytycznej na temat sterylizacji produktu leczniczego, substancji czynnej, substancji pomocniczej oraz opakowania bezpośredniego).
Nowa wytyczna została opracowana w formie oddzielnego dokumentu, który zastąpi dwie wytyczne Decision trees for the selection of sterilisation methods (CPMP/QWP/054/98) (Drzewa decyzyjne dotyczące wyboru metod sterylizacji) oraz Decision trees for the selection of sterilisation methods (EMEA/CVMP/065/99) (Drzewa decyzyjne dotyczące wyboru metod sterylizacji).
Ta nowa wytyczna dostarcza wskazówek odnośnie oczekiwanej dokumentacji dla produktów sterylnych jaką należy złożyć w części jakościowej dossier, dołączanej do wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu lub do wniosku o zmianę dla produktu leczniczego, a także odnośnie wyboru właściwych metod sterylizacji dla produktów sterylnych.
Jak wiadomo, sterylność jest krytycznym atrybutem jakości (CQA, Critical Quality Attribute) dla wszystkich produktów sterylnych. Do tego, sterylności produktu leczniczego nie można zapewnić poprzez badania, natomiast musi być ona zapewniona poprzez zastosowanie właściwego i zwalidowanego procesu wytwarzania. Sterylność zależy od wielu czynników takich, jak obciążenie (mikro)biologiczne składników formulacji, procedura sterylizacji, integralność systemu zamknięcia opakowania oraz w przypadku przetwarzania aseptycznego, zastosowania odpowiednich technik aseptycznych.
Przedkłada się sterylizację końcową ponad sterylizację przez filtrację i/lub przetwarzanie aseptyczne, ponieważ pozwala ona na uzyskanie poziomu zapewnienia sterylności/jałowości (SAL, Sterility assurance level), możliwego do obliczenia, zwalidowania oraz kontroli a więc uwzględniającego margines bezpieczeństwa. Dla procesów aseptycznych, poziom zapewnienia sterylności (SAL) nie ma zastosowania, ponieważ przypadkowe zanieczyszczenie spowodowane niewłaściwą techniką nie może zostać wyeliminowane poprzez monitoring, kontrolę lub walidację w pewny i wiarygodny sposób. W związku z powyższym, sterylizacja końcowa przeprowadzona w warunkach określonych w Farmakopei Europejskiej (Ph. Eur.) daje największą pewność odnośnie sterylności i powinna być stosowana w każdym przypadku, gdy jest to możliwe. Dla bardzo wrażliwych produktów, takich jak produkty biologiczne, gdzie sterylizacja końcowa produktu leczniczego nie jest możliwa, przetwarzanie aseptyczne w kontrolowanych warunkach, pozwala uzyskać odpowiednią jakość produktu leczniczego.
Dodatkowo do tych produktów, w których formulacja sama w sobie uniemożliwia sterylizację końcową, zastosowanie przetwarzania aseptycznego może zostać zaakceptowane w pewnych sytuacjach, nawet jeżeli formulacja może być sterylizowana końcowo a ma to miejsce wtedy, kiedy dla pacjentów lub użytkowników produktu są możliwe do osiągniecia inne korzyści.
Ta wytyczna ma zastosowanie do chemicznych i biologicznych produktów leczniczych stosowanych u ludzi i zwierząt, ale nie ma zastosowania dla immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych.
Wytyczna dostarcza wskazówek na temat wyboru metody sterylizacji oraz wymaganych danych rozwojowych i danych dotyczących wytwarzania, wspomagających wytwarzanie produktu końcowego. Należy podkreślić, że takie same zasady odnośnie wyboru metody sterylizacji czy danych na temat rozwoju i wytwarzania, mają zastosowanie do sterylnych substancji czynnych, substancji pomocniczych i opakowań bezpośrednich.
W tym miejscu należy zauważyć, że w ostatnim czasie EMA opublikowała Q&A on data required for sterilization processes of primary packaging materials subsequently used in an aseptic manufacturing process (Q&A odnośnie danych, które są wymagane dla procesów sterylizacji bezpośrednich materiałów opakowaniowych, których później używa się w procesach aseptycznego wytwarzania).
Sterylizacja końcowa opakowań bezpośrednich, używanych następnie podczas przetwarzania aseptycznego produktu końcowego, jest procesem krytycznym a sterylność/jałowość opakowania bezpośredniego jest krytycznym atrybutem jakości (CQA) zapewnianiającym sterylność produktu końcowego.
Miejsce, w którym przeprowadza się sterylizację materiałów opakowaniowych, mogło nie być poddane inspekcji przez kompetentne władze EU a w konsekwencji może ono nie posiadać europejskiego certyfikatu GMP (EU GMP) dla tej działalności/aktywności.
W odpowiedzialności podmiotu, na rzecz którego działa wytwórca produktu leczniczego, leży zapewnienie jakości materiałów opakowaniowych, włączając zapewnienie ich sterylności. Miejsce, w którym następuje certyfikacja produktu końcowego przez Osobę Wykwalifikowaną (QP) a także inne miejsca wytwarzania, które są odpowiedzialne za zlecanie na zewnątrz (outsourcing) działalności w zakresie sterylizacji, powinny mieć dostęp do niezbędnych informacji, aby mogły wykazać status ciągłej kwalifikacji dostawców dla tej usługi sterylizacji.
Dla pełnego obrazu, jest niezwykle ważne, by w tym miejscu dodać, że w lutym 2015 EMA opublikowała Concept paper on the revision of annex 1 of the guidelines on good manufacturing practice – manufacture of sterile medicinal products (EMA/INS/GMP/735037/2014) (Dokument koncepcyjny na temat zmiany aneksu 1 do wytycznych GMP – wytwarzanie sterylnych produktów leczniczych).
Dokument koncepcyjny odnosi się do potrzeby aktualizacji aneksu 1 do europejskiego przewodnika dobrej praktyki wytwarzania (GMP). Aktualna wersja aneksu 1 jest rewidowana, aby odzwierciedlała zmiany w środowiskach regulacyjnym i wytwarzania. Nowa wytyczna powinna wyjaśnić, w jaki sposób wytwórcy mogą skorzystać z nowych możliwości, które daje wykorzystanie szerokiego/dogłębnego rozumienia procesu, a które powstało na skutek zastosowania innowacyjnych narzędzi opisanych w wytycznych ICH Q9 i Q10.
Zmiana aneksu 1 powinna również uwzględniać powiązane zmiany w innych rozdziałach i aneksach do przewodnika GMP oraz innych dokumentach regulacyjnych. Zmiana wytycznej przyczyni się do usunięcia niejednoznaczności i niespójności, będzie również uwzględniać postęp technologii.
Pierwotnie, planowano opublikować projekt tej wytycznej w październiku 2015 roku, ale aktualnie najbardziej prawdopodobny termin to Q3/Q4 2016 roku.