Koteże, ul. Sokoła 1, 83-200 Starogard Gdański
Tel/Fax: (+48) 58 531 02 59
Tel: (+48) 606 93 82 51

EMA opublikowała projekt wytycznej na temat wytwarzania końcowej postaci farmaceutycznej (Część I)

  • 26 sierpnia 2015
  • bulk, CTD, GDP, opis procesu, produkt gotowy, produkt pośredni, przechowywanie, przestrzeń projektowa, RTRT, strategia kontroli, transport, wytwarzanie,

ASE Pharma Solutions audit

9 lipca 2015 roku, EMA udostępniła do publicznych konsultacji na okres 6 miesięcy dokument pt. Draft guideline on manufacture of the finished dosage form.

W tym miejscu należy nadmienić, że potrzeba aktualizacji i zmiany dokumentu CPMP/QWP/486/95 note for guidance on manufacture of the finished dosage form (aktualna wytyczna), została oryginalnie zaprezentowana w dokumencie pt. Concept paper on the need for revision of the note for guidance on manufacture of the finished dosage form.

regulation

Intencją dla zmiany aktualnego dokumentu nie było to, aby powtarzać informacje zawarte już w innych wytycznych czy też stworzenie nowej wytycznej, ale zaktualizowanie informacji o wytwarzaniu końcowych postaci farmaceutycznych zgodnie z ostatnimi opracowaniami i aktualnym ustawodawstwem EU (aktualna wytyczna została opracowana zanim został wprowadzony format Wspólnego Dokumentu Technicznego (CTD, Common Technical Document) dla dossier rejestracyjnego oraz zanim została wprowadzona nowa aktualna dyrektywa (2001/83/EC)). Dodatkowo, zmieniona wytyczna powinna odzwierciedlać zasady i koncepcje zdefiniowane w innych powiązanych wytycznych (ICH Q8, Q9, Q10, wytycznej na temat walidacji procesu, wytycznej dotyczącej badań zwolnieniowych w czasie rzeczywistym).

Wreszcie, w związku z nowymi praktykami wytwarzania i bardziej złożonymi łańcuchami wytwarzania, została zidentyfikowana i przedyskutowana potrzeba regulacji odnośnie, tzw. „czasów przetrzymywania” (holding times) oraz warunków transportu dla wysyłek.

Zmieniona wytyczna zastąpi aktualny dokument (CPMP/QWP/486/95).

Celem wytycznej na temat wytwarzania końcowej postaci farmaceutycznej jest wyjaśnienie rodzaju i poziomu informacji, jakie należy zamieścić w Module 3 CTD dossier rejestracyjnego (dokumentacji dołączanej do wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu) w odniesieniu do opisu procesu wytwarzania. Opis powinien obejmować informacje dotyczące etapów krytycznych i intermediatów (produktów pośrednich) oraz wskazywać na powiązania pomiędzy rozwojem farmaceutycznym, zaproponowaną strategią kontroli, i walidacją procesu.

Nagłówki zamieszczone w wytycznej są spójne ze strukturą Modułu 3, Sekcji 3.2.P.3 Wytwarzanie, formatu CTD.

Skład serii

Zmieniona wytyczna określa wymaganie odnośnie definicji serii dla ciągłego procesu wytwarzania, ponieważ w tym szczególnym przypadku, informacje dotyczące wielkości serii w tradycyjnym rozumieniu, mogą nie mieć zastosowania. Należy określić oczekiwaną wielkość pojedynczej kampanii produkcyjnej, np. poprzez okres czasu.

Opis procesu wytwarzania i jego kontroli

W przypadku, kiedy jako element procesu wytwarzania proponuje się przestrzeń projektową, należy ją zaprezentować w przejrzysty sposób.

W przypadku ciągłego procesu wytwarzania, oczekuje się przedstawienia kompleksowego, właściwie uszczegółowionego opisu procesu wytwarzania. Należy szczególnie wyróżnić częstotliwość kontroli wewnątrzprocesowych oraz wyraźnie określić, kiedy wykonuje się badania zwolnieniowe.

Opis procesu wytwarzania powinien być właściwie uzasadniony poprzez jego rozwój, w szczególności dotyczy to wszelkich warunków operacyjnych procesu lub zakresów.

Każdemu procesowi wytwarzania produktu leczniczego (włączając czasy wytwarzania, „czasy przetrzymywania” oraz warunki podczas transportu) towarzyszy strategia kontroli. Strategię kontroli należy nakreślić w oparciu o badania rozwojowe. Oczekuje się, że różne strategie kontroli mogą być użyte w przypadku, kiedy zostały zaproponowane badania zwolnieniowe w czasie rzeczywistym (RTRT), została zadeklarowana przestrzeń projektowa lub kiedy przeprowadza się standardowe wytwarzanie.

W badaniach zwolnieniowych w czasie rzeczywistym (RTRT) uznaje się, że w pewnych specyficznych warunkach odpowiednie połączenie kontroli procesowych (krytycznych parametrów procesu) z predefiniowanymi atrybutami materiałów, może dostarczyć większej pewności odnośnie jakości produktu, niż badania produktu końcowego i w takim kontekście stanowią integralną część strategii kontroli. Zasada RTRT może być zastosowana podczas etapów wytwarzania produktów chemicznych i biologicznych, prowadząc do eliminacji wszystkich lub pewnych, specyficznych badań zamieszczonych w specyfikacjach gotowej substancji czynnej lub gotowego produktu leczniczego.

flow chart

Przestrzeń projektowa opisuje związki pomiędzy danymi wejściowymi procesu (atrybutami materiału i parametrami procesu) a krytycznymi atrybutami jakości. Oczekuje się, że działanie/operowanie wewnątrz przestrzeni projektowej pozwoli uzyskać produkt spełniający zdefiniowaną jakość. Działanie wewnątrz przestrzeni projektowej jest częścią strategii kontroli. Należy omówić związek przestrzeni projektowej z całkowitą strategią kontroli (w sekcji 3.2.P.5.6).

Jest ważne, że takie same wymagania odnośnie poziomu szczegółowości opisu procesu wytwarzania mają zastosowanie niezależnie od zastosowanego podejścia do rozwoju, tj. niezależnie od tego czy produkt był rozwijany z wykorzystaniem tradycyjnego czy rozszerzonego podejścia do

rozwoju.

Generalne oczekuje się, że bez względu na liczbę proponowanych miejsc wytwarzania produktu gotowego, dla konkretnego produktu leczniczego będzie stosowany zasadniczo taki sam proces wytwarzania, chociaż pewne adaptacje techniczne mogą być potrzebne (wymagane uzasadnienie). Niezależnie od różnic w procesie wytwarzania, gotowy produkt leczniczy powinna charakteryzować jedna specyfikacja zwolnieniowa oraz jedna specyfikacja obowiązująca do końca okresu ważności.

W odróżnieniu do adaptacji technicznych opisanych powyżej, rzeczywiście alternatywne procesy wytwarzania, które wykorzystują różne zasady i mogą prowadzić lub nie prowadzą do różnic w kontroli wewnątrzprocesowej i/lub jakości produktu leczniczego nie są akceptowane (np. zastosowanie różnych procedur sterylizacji – końcowa sterylizacja produktu końcowego vs. wytwarzanie aseptyczne z użyciem filtracji sterylizującej).

Kontrole etapów krytycznych i intermediatów (produktów pośrednich)

W tej sekcji należy wymienić wszystkie etapy krytyczne i intermediaty (produkty pośrednie) wyizolowane podczas wytwarzania gotowego produktu leczniczego, włączając szczegóły dotyczące strategii poboru prób, zastosowanych metod badań i kryteriów akceptacji. Należy przedstawić uzasadnienie wskazania etapów jako krytycznych lub niekrytycznych, obejmujące powiązanie z danymi eksperymentalnymi zamieszczonymi w rozwoju farmaceutycznym, np. tabela oceny ryzyka, o ile ma to zastosowanie.

Zazwyczaj, proces wytwarzania obejmuje serię następujących po sobie etapów procesowych, w których wynik/produkt pojedynczego etapu jest izolowany, zanim zostanie wprowadzony do następnego etapu procesu. Każdy wyizolowany materiał może więc zostać uznany za bulk i może być przechowywany, a jeżeli zachodzi potrzeba transportowany, we właściwych pojemnikach przed dalszym przetwarzaniem w procesie. A zatem, przechowywanie bulku stanowi każde stadium w procesie wytwarzania każdego produktu farmaceutycznego, kiedy bulk jest przetrzymywany w określonych warunkach przechowywania, przed dalszym przetwarzaniem w procesie, np. roztwór bulku przed napełnianiem, granulaty, itp.

Należy wskazać, czy jakikolwiek produkt w bulku będzie przechowywany, a jeżeli tak, to w jakich warunkach. Maksymalne „czasy przetrzymywania” produktu w bulku należy określić i właściwie podeprzeć danymi (np. badanie maksymalnego „czasu przetrzymywania” podczas studiów nad walidacją procesu lub poprzez ustanowienie dedykowanych badań stabilności przechowywania bulku (dla co najmniej dwóch serii w skali pilotażowej).

Transport bulku pomiędzy miejscami wytwarzania należy wyjaśnić i uzasadnić. W przypadku transportu, należy uwzględnić zasady zawarte w wytycznych w sprawie dobrej praktyki dystrybucyjnej dotyczącej produktów leczniczych do stosowania u ludzi (GDP, Good Distribution Practice of medicinal products for human use) oraz wytycznych zamieszczonych w Aneksie 15 do przewodnika EU GMP a dotyczących transportu.

bulk product

GDP transpotn

Walidacja i/lub ocena procesu

Uznaje się za konieczne, aby w dossier rejestracyjnym, na czas składania dokumentacji rejestracyjnej, przedstawić dane walidacyjne ze skali produkcyjnej, dla przykładu, kiedy produkt jest produktem biologicznym/biotechnologicznym lub kiedy wnioskodawca proponuje niestandardową metodę wytwarzania (np. niestandardowe metody sterylizacji). W takich przypadkach, przedstawia się w dossier dane dla określonej liczby kolejnych serii w skali produkcyjnej (należy przedłożyć dane dla minimum 3 serii w skali produkcyjnej, chyba że uzasadniono inaczej), przed zatwierdzeniem.

Ogólnie, dla innych rodzajów produktów, walidacja procesu wytwarzania w pełnej skali nie jest wymagana w czasie składania aplikacji, ale plan walidacji procesu, zgodnie z którym zostanie przeprowadzona, należy dołączyć do dossier. Plan powinien obejmować opis procesu wytwarzania, planowane badania i kryteria akceptacji, opis dodatkowych kontroli w miejscu oraz dane, które należy zebrać.

Szczegóły znajdą Państwo w projekcie wytycznej Guideline on manufacture of the finished dosage form.

 

Materiały źródłowe:

  1. Guideline on manufacture of the finished dosage form, Draft, EMA/CHMP/QWP/245074/2015
  2. Concept paper on the need for revision of the note for guidance on manufacture of the finished dosage form, EMA/CHMP/QWP/324350/2013
  3. ICH guideline Q8 (R2) on pharmaceutical development, EMA/CHMP/ICH/167068/2004
  4. Guideline on Real Time Release Testing (formerly Guideline on Parametric Release), EMA/CHMP/QWP/811210/2009-Rev1
  5. Guideline on process validation for finished products – information and data to be provided in regulatory submissions, EMA/CHMP/CVMP/QWP/BWP/70278/2012-Rev1